투베르쿨린 진단

투베르쿨린 진단은 결핵균 배양액 을 고압멸균하여 여과한 투베르쿨린을 이용하여 결핵균에 대한 신체의 특이적 감작을 확인하는 일련의 진단 검사입니다. 투베르쿨린은 불완전 항원인 합텐으로 분류되며, 질병을 유발하거나 면역을 발달시킬 수는 없지만 지연형 알레르기와 관련된 특이적 반응을 유발합니다. 또한, 투베르쿨린은 특이성이 높아 매우 높은 희석률에서도 작용합니다. 투베르쿨린에 대한 특이적 반응은 자연 감염이나 BCG 백신 접종 으로 인해 신체가 결핵균에 예비적으로 감작된 경우에만 가능합니다.

투베르쿨린은 화학적 조성상 결핵단백, 다당류, 지질, 핵산, 안정제, 그리고 방부제를 포함하는 복합 제제입니다. 결핵단백이 제공하는 투베르쿨린의 생물학적 활성은 투베르쿨린 단위(TU)로 측정되며, 국가 표준을 기준으로 표준화됩니다. 국가 표준은 다시 국제 표준과 비교되어야 합니다. 국제적으로는 PPD-S(투베르쿨린 자이버트 또는 표준 투베르쿨린)를 사용합니다.

현재 국내에서는 다음과 같은 형태의 PPD-L(린니코바의 국산 정제 투베르쿨린)이 생산됩니다.

• 표준 희석액의 정제된 액상 결핵 알레르겐(표준 희석액의 정제된 투베르쿨린)은 대량 및 개별 투베르쿨린 진단에 사용되는 즉시 사용 가능한 투베르쿨린입니다.
• 피부, 피하 및 피내 사용을 위한 건조 정제 결핵 알레르겐(건조 정제 결핵균) - 분말 제제(공급된 용매에 용해)로, 개별 결핵 진단 및 결핵 치료 기관에서만 결핵 치료에 사용됩니다.

Mantoux 테스트의 목적

인체가 결핵균에 사전 감작된 경우(자연 감염 또는 BCG 백신 접종), 투베르쿨린 투여에 대한 DTH 기전에 기반한 특정 반응 반응이 발생합니다. 이 반응은 투베르쿨린 투여 후 6~8시간 후에 다양한 정도의 염증성 침윤 형태로 나타나기 시작하며, 이 침윤의 세포 기반은 림프구, 단핵구, 대식세포, 상피세포, 거대세포입니다. DTH의 유발 기전은 항원(투베르쿨린)이 효과 림프구 표면의 수용체와 상호작용하여 세포 면역 매개체를 방출하는 것입니다. 이 매개체는 대식세포를 통해 항원을 파괴합니다. 일부 세포는 사멸하여 조직에 손상을 주는 단백질 분해 효소를 방출합니다. 다른 세포들은 병변 주변에 축적됩니다. 모든 투베르쿨린 투여 방법에 따른 반응의 발생 시간과 형태는 피내 투여와 근본적으로 다르지 않습니다. DTH 반응의 피크는 48~72시간인데, 이때 비특이적 성분이 최소가 되고 특이적 성분이 최대가 됩니다.

결핵 진단은 집단 진단과 개별 진단으로 나뉜다.

집단 투베르쿨린 진단의 목적은 인구 집단의 결핵 여부를 선별하는 것입니다. 집단 투베르쿨린 진단의 목적은 다음과 같습니다.

• 결핵에 걸린 어린이와 청소년 의 식별
• 결핵 발병 위험이 있는 개인을 식별하여 필요한 경우 결핵과 의사가 후속 관찰을 실시합니다(결핵균에 처음 감염된 개인으로, 결핵 검사에서 "변화"가 있는 경우, 결핵 검사가 증가한 경우, 과민성 결핵 검사가 있는 경우, 결핵 검사가 장기간 중간 및 높은 수준을 유지하는 경우). 예방적 치료 목적입니다.
• BCG 재접종을 위한 어린이 및 청소년 선택
• 결핵에 대한 역학적 지표(인구 감염률, 연간 감염 위험)를 결정합니다.

대량 결핵 진단의 경우, 표준 희석액에서 정제된 결핵균만을 사용하여 2 TE를 이용한 망투 검사 만 사용합니다.

BCG 재접종 대상 아동 및 청소년을 선정하기 위해, 예방 접종 일정에 따라 2회 접종(TE)을 이용한 망투(Mantoux) 검사를 7세(중학교 0학년 및 1학년)와 14세(초등학교 8학년 및 9학년)에 지정된 연령대에서 시행합니다. 재접종은 이전에 감염되지 않았고 임상적으로 건강한 사람 중 망투 검사에서 음성 반응을 보인 사람을 대상으로 시행합니다.

개별 투베르쿨린 진단은 개별 검사를 실시하는 데 사용됩니다. 개별 투베르쿨린 진단의 목적은 다음과 같습니다.

• 예방접종 후 알레르기와 감염성 알레르기(PVA)의 감별 진단
• 결핵 및 기타 질병의 진단 및 감별 진단
• 결핵에 대한 개인 민감도의 "임계값" 결정
• 결핵 과정의 활동 결정
• 치료 효과 평가.

개별 투베르쿨린 진단을 수행할 때, 피부, 피내, 피하 투여를 포함한 다양한 투베르쿨린 검사가 사용됩니다. 다양한 투베르쿨린 검사에는 표준 희석액의 정제 투베르쿨린(표준 희석액의 정제 결핵 알레르겐)과 건조 정제 투베르쿨린(정제 건조 결핵 알레르겐)이 모두 사용됩니다. 표준 희석액의 정제 투베르쿨린은 결핵 치료 기관, 소아과, 체세포 및 감염병 병원에서 사용할 수 있습니다. 건조 정제 투베르쿨린은 결핵 치료 기관(결핵 진료소, 결핵 병원, 요양소)에서만 사용하도록 승인되었습니다.

연구 기법 및 결과 평가

투베르쿨린 PPD-L 제제는 피부, 피내, 피하로 투여됩니다. 투여 경로는 투베르쿨린 검사 유형에 따라 달라집니다.

그린차르와 카르필로프스키의 점진적 피부 테스트

GKP는 100%, 25%, 5%, 1% 투베르쿨린 용액을 사용하는 피부 투베르쿨린 검사입니다. 100% 투베르쿨린 용액을 얻으려면, 건조 정제 투베르쿨린 PPD-L 앰플 2개를 용매 1ml에 순차적으로 희석하여 100% 용액으로 투베르쿨린 용액을 제조합니다. 25% 용액을 얻으려면, 멸균 주사기를 사용하여 100% 용액이 담긴 앰플에서 1ml를 채취하여 멸균 건조 바이알에 붓습니다. 다른 멸균 주사기를 사용하여 용매 3ml를 첨가하고 바이알을 완전히 흔들어 25% 투베르쿨린 용액 4ml를 얻습니다. 5% 투베르쿨린 용액을 얻으려면 멸균 주사기를 사용하여 25% 용액이 담긴 바이알에서 1ml를 뽑아 다른 멸균 건조 바이알에 옮긴 다음 용매 4ml를 첨가하고 흔들어 5% 투베르쿨린 용액 5ml를 얻습니다.

70% 에틸알코올 용액으로 전처리한 전완부 안쪽 표면의 건조한 피부에 멸균 피펫을 사용하여 다양한 농도(100%, 25%, 5%, 1%)의 투베르쿨린을 한 방울씩 떨어뜨려 팔꿈치 접힌 부분에서 원위 방향으로 투베르쿨린 농도가 감소하도록 합니다. 1% 투베르쿨린 용액이 있는 방울 아래에 투베르쿨린이 없는 용매 한 방울을 대조군으로 떨어뜨립니다. 각 투베르쿨린 용액과 대조군에 대해 별도의 표시가 있는 피펫을 사용합니다. 왼손으로 전완부 피부를 아래에서 펼친 다음, 5mm 길이의 천연두 펜을 사용하여 각 방울을 팔의 세로축 방향으로 긁어 피부 표층의 무결성을 침해합니다. 먼저 용매 한 방울을 사용하여 긁어내기를 한 후, 1%, 5%, 25%, 100% 투베르쿨린 용액을 순차적으로 사용하여 긁어냅니다. 각 긁어내기 후 펜의 평평한 면으로 투베르쿨린 용액을 2~3회 문질러 용액이 피부 속으로 충분히 침투하도록 합니다. 팔뚝은 5분간 열어 두어 건조시킵니다. 각 피험자마다 별도의 멸균 펜을 사용합니다. 긁어낸 부위에 흰색 융기가 나타나면 투베르쿨린이 흡수될 충분한 시간이 있음을 나타냅니다. 그 후, 남아 있는 투베르쿨린은 멸균 탈지면으로 제거합니다.

GCP는 48시간 후 NA Shmelev에 따라 평가됩니다. GCP에 대한 다음과 같은 반응들이 구별됩니다.

• 무반응 - 모든 결핵 용액에 반응이 없는 상태.
• 비특이적 반응 - 100% 결핵 용액을 바른 부위에 약간의 발적이 나타남(매우 드물게 나타남)
• 정상 반응 - 고농도의 투베르쿨린에 중간 정도의 민감도, 1% 및 5% 투베르쿨린 용액에는 반응 없음:
• 과민 반응 - 모든 농도의 결핵균에 대한 반응으로, 결핵균 농도가 증가함에 따라 침윤 크기가 커지고, 수포성 괴사성 변화, 림프관염이 나타나고, 검진이 가능합니다.
• 평형화 반응 - 모든 농도의 결핵균에 대해 침투 크기가 거의 동일하며, 고농도의 결핵균은 적절한 반응을 일으키지 않습니다.
• 역설적 반응 - 고농도의 결핵균에 대한 반응이 약하고, 저농도의 결핵균에 대한 반응이 강함.

평형화 반응과 역설적 반응은 GKP에 대한 부적절한 반응이라고도 합니다. 때로는 GKP에 대한 부적절한 반응을 과민반응이라고 부르기도 합니다.

GKP는 투베르쿨린 알레르기의 특성을 판단하는 데 있어 감별 진단적 가치를 지닙니다. 백신 접종 후 GRT는 정상 반응과 적절한 반응을 특징으로 하는 반면, IA에서는 GKP에 대한 반응이 과민성, 동등성 또는 역설적일 수 있습니다. 기능적 변화와 함께 발생하는 일차 감염("전환") 초기에는 역설적이고 동등성 반응이 관찰됩니다.

1차 결핵 감염에서 성공적으로 생존한 실질적으로 건강한 어린이의 경우 GKP가 정상 수준일 수도 있습니다.

GKP는 결핵 및 기타 질병의 감별 진단과 결핵 진행 과정의 활성도를 결정하는 데 매우 중요합니다. 활동성 결핵 환자에서는 과민성, 평형화 반응, 역설적 반응이 더 흔합니다. 중증 결핵에서는 에너지 반응이 동반될 수 있습니다.

항균 치료를 받는 결핵 환자에서 GKP 자료에 따른 투베르쿨린 민감도의 감소(과민 반응에서 정상 반응으로, 불충분에서 충분으로, 활력에서 양성 정상 반응으로의 전환)는 신체의 반응성이 정상화되고 치료가 효과적임을 나타냅니다.

다양한 희석도의 투베르쿨린을 이용한 피내 검사

초기 투베르쿨린 용액은 건조 정제 투베르쿨린 PPD-L(50,000 TU) 앰플과 용매 앰플을 혼합하여 제조합니다. 투베르쿨린의 염기성 희석액은 1ml에 50,000 TU가 들어 있습니다. 용액이 투명하고 무색이 될 때까지 1분간 용해합니다. 투베르쿨린의 첫 번째 희석액은 염기성 희석액이 담긴 앰플에 용매 4ml를 첨가하여 제조합니다(용액 0.1ml에 1000 TU가 들어감). 투베르쿨린의 두 번째 희석액은 첫 번째 희석액 1ml에 용매 9ml를 첨가하여 제조합니다(용액 0.1ml에 100 TU가 들어감). 이후의 모든 투베르쿨린 희석액(8번째까지)은 비슷한 방식으로 제조합니다. 따라서, 투베르쿨린의 희석은 0.1ml 용액에 대한 다음과 같은 투베르쿨린 투여량에 해당합니다: 1차 희석 - 1000TE, 2차 - 100TE, 3차 - 10TE, 4차 - 1TE. 5차 - 0.1TE, 6차 - 0.01TE. 7차 - 0.001TE. 8차 - 0.0001TE.

투베르쿨린 희석액을 달리하여 실시하는 망투 검사는 2 TE 검사와 동일한 방식으로 실시합니다. 각 희석액마다 별도의 주사기와 바늘을 사용합니다. 한쪽 팔뚝에는 서로 6~7cm 떨어진 거리에서 두 가지 투베르쿨린 희석액을 사용하여 검사를 실시합니다. 동시에 다른 팔뚝에는 다른 투베르쿨린 희석액을 사용하여 세 번째 검사를 실시할 수 있습니다. 검사는 72시간 후에 평가합니다.

• 음성 반응 - 丘疹이나 충혈이 없고, 찌르는 듯한 반응(0-1mm)만 나타남
• 의심스러운 반응 - 5mm 미만의 丘疹 또는 어떤 크기의 충혈
• 양성 반응 - 丘疹 5mm 이상.

적정(투베르쿨린 감수성 역치 측정)은 가장 낮은 농도의 투베르쿨린에 양성 반응을 보이면 완료됩니다. 0.1TB, 0.01TE 등의 고농도 투베르쿨린 희석액에 양성 반응을 보이는 것은 신체의 높은 감작도를 나타내며, 일반적으로 활동성 결핵을 동반합니다. 대다수의 환자에서 97-98%의 확률로 100TE에 음성 반응을 보이면 결핵 진단을 기각하거나 알레르기의 전염성 질환을 배제할 수 있습니다.

대다수의 환자와 감염자는 피부 및 피내 투베르쿨린 검사를 시행했을 때 국소적인 투베르쿨린 반응만 관찰됩니다. 드물게는 2 TE를 이용한 망투 검사에서 전신적인 반응이 관찰됩니다. 이러한 환자는 철저한 임상 및 방사선 검사를 받아야 합니다. 국소적인 반응은 훨씬 더 드물게 관찰됩니다.

코흐 피하 결핵 검사

코흐 피하 결핵 검사는 결핵균을 피하 주사하는 검사입니다.

소아과에서 코흐 검사는 대부분 20 TE로 시작합니다. 이 경우, 표준 희석액의 정제 투베르쿨린 1ml 또는 건조 정제 투베르쿨린 3차 희석액 0.2ml를 피하 주사합니다. 이때 투베르쿨린 감수성 역치에 대한 예비 조사는 고려하지 않습니다.

여러 저자는 2 TE로 정상 반응인 만투 검사에서 코흐 검사에 처음 20 TE를 투여하고, GKP에서 100% 투베르쿨린 용액에 음성 또는 약양성 반응을 보이는 경우 코흐 검사에 첫 번째 용량으로 20 TE를 투여할 것을 권장합니다. 20 TE로 코흐 검사에 음성 반응을 보이는 경우, 용량을 50 TE로 증량한 후 100 TE로 증량합니다. 2 TE로 코흐 검사에 과민 반응을 보이는 소아의 경우, 코흐 검사는 10 TE로 시작합니다.

코흐의 검사에 따르면 국소적, 전반적, 초점적 반응이 나타납니다.

• 투베르쿨린 주사 부위에 국소 반응이 발생합니다. 침윤 크기가 15~20mm일 때 양성으로 판정합니다. 전신적이고 국소적인 반응이 나타나지 않으면 별다른 정보를 얻을 수 없습니다.
• 국소 반응 - 결핵 병변 부위의 병소에서 투베르쿨린 투여 후 발생하는 변화입니다. 임상적 및 방사선학적 징후와 함께 투베르쿨린 투여 전후의 객담 및 기관지 세척액을 검사하는 것이 좋습니다. 양성 국소 반응(임상 증상 증가, 방사선 검사에서 병소 주변 염증 증가, 세균 배설)은 다른 질환과의 결핵 감별 진단 및 결핵 진행 과정의 활성도를 판단하는 데 중요합니다.
• 일반적인 반응은 신체 전체의 상태(체온, 혈액의 세포 및 생화학적 구성)가 악화되는 것으로 나타납니다.
  • 체온 반응은 투베르쿨린 피하 투여 전 최고 체온보다 0.5°C 상승하면 양성으로 간주합니다(검사 전 2일과 검사 후 5일 동안 7일 동안 하루 6회, 3시간 간격으로 체온을 측정하는 것이 좋습니다). 대부분의 환자에서 2일째에 체온 상승이 관찰되지만, 4~5일째에 더 늦게 체온이 상승할 수도 있습니다.
  • 투베르쿨린 피하 투여 30분 또는 1시간 후, 호산구의 절대 수가 감소하는 것이 관찰됩니다(FA 미하일로프 검사). 24~48시간 후, 적혈구 침윤 속도는 시간당 5mm, 호중구 수는 6% 이상, 림프구 수는 10%, 혈소판 수는 20% 이상 감소합니다(보브로프 검사).
  • _{투베르쿨린 피하 투여 후 24~48시간 후, 알부민 함량 감소와 α1-}, α2- _, γ-글로불린 증가로 인해 알부민-글로불린 계수가 감소합니다 (라부킨-이오페 단백질-투베르쿨린 검사). 이 검사는 지표가 초기 수치에서 최소 10% 이상 감소할 때 양성으로 판정합니다.

대체 방법

체내에서 사용되는 결핵균 외에도, 체외에서 사용하기 위한 제제가 개발되었는데, 이를 생산하기 위해 결핵균이나 다양한 결핵균 항원이 사용됩니다.

결핵균 항체를 검출하기 위해, 인산지질 항원으로 감작된 양의 적혈구에서 채취한 적혈구 결핵 항원 건조 검체를 제조합니다. 이 검체는 결핵균 항원에 대한 특정 항체를 검출하기 위해 간접 적혈구 응집 반응(IHA)을 실시합니다. 이 면역학적 검사는 결핵 진행 과정을 확인하고 치료 경과를 모니터링하는 데 사용됩니다. 효소면역측정법(ELISA)은 환자의 혈청에서 결핵균 항체를 검출하는 데에도 사용됩니다. 이 검사는 ELISA를 위한 필수 요소입니다. 다양한 부위의 결핵 진단을 실험실적으로 확인하고, 치료 효과를 평가하며, 특정 면역 교정 요법을 시행할지 여부를 결정하는 데 사용됩니다. 결핵에 대한 ELISA의 민감도는 50-70%로 낮고, 특이도는 90% 미만으로, 이로 인해 사용이 제한되며 결핵 감염을 선별하는 검사 체계로 사용할 수 없습니다.

PCR 검사 시스템은 항산균을 검출하는 데 사용됩니다.

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Mantoux 검사에 대한 금기 사항

2 TE를 사용한 Mantoux 검사의 금기 사항:

• 악화 시 피부 질환, 급성 및 만성 감염성 및 신체성 질환(간질 포함)
• 알레르기 질환, 급성 및 아급성기의 류머티즘,기관지 천식, 악화 시 피부 증상이 뚜렷한 특이체질.
• 어린이 집단의 소아 감염에 대한 격리
• 다른 예방접종(DPT, 홍역 예방접종 등) 후 1개월 이내의 간격.

이런 경우에는 임상 증상이 사라진 후 1개월이 지나거나 격리가 해제된 직후에 망투 검사를 실시합니다.

피부 및 피내 투베르쿨린 검사에는 절대적인 금기사항이 없습니다. 만성 알레르기 질환, 박리성 피부염, 농포성 피부 질환 또는 급성 호흡기 감염이 악화되는 기간에는 이러한 검사를 시행하지 않는 것이 좋습니다.

활성 류마티스 과정, 특히 심장 질환이 있는 환자와 소화 기관의 만성 질환이 악화되는 환자에게는 투베르쿨린을 피하 투여하는 것이 바람직하지 않습니다.

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Mantoux 테스트 결과에 영향을 미치는 요인

투베르쿨린 반응의 강도는 여러 요인에 따라 달라집니다. 소아는 성인보다 투베르쿨린에 대한 감수성이 더 높습니다. 중증 결핵( 수막염, 속립 결핵, 건락성 폐렴 )의 경우, 신체 반응성이 심각하게 억제되어 투베르쿨린 감수성이 낮은 경우가 많습니다. 반대로, 일부 결핵( 눈 결핵, 피부 결핵)은 투베르쿨린에 대한 감수성이 높은 경우가 많습니다.

2차 TE에 대한 반응의 강도는 결핵 재접종 빈도와 횟수에 따라 달라집니다. 이후 재접종을 할 때마다 투베르쿨린에 대한 감수성이 증가합니다. 따라서 BCG 재접종 빈도가 감소하면 망투 검사 양성 반응 횟수가 2배, 과민 반응에서는 7배 감소합니다. 따라서 재접종을 취소하면 소아 및 청소년의 결핵균 감염 정도를 정확하게 파악하는 데 도움이 되며, 이를 통해 필요한 기간 내에 모든 청소년에게 BCG 재접종을 실시할 수 있습니다.

만투 반응 강도는 백신 접종 후 BCG 자국 크기에 따라 달라지는 것으로 나타났습니다. 백신 접종 후 자국이 클수록 투베르쿨린에 대한 민감도가 더 높았습니다.

기생충 감염, 갑상선 기능 항진증, 급성 호흡기 질환, 바이러스성 간염, 만성 감염 부위에서 투베르쿨린 감수성이 증가합니다. 또한, 6세까지 IA(GTH)는 나이가 많은 소아에서 더욱 심하게 나타납니다.

소아 감염 예방 접종(DPT, DPT-M, ADS-M, 홍역, 볼거리 백신) 후 1일에서 10개월 이내에 망투 검사를 시행하면 투베르쿨린에 대한 민감도가 증가하는 것으로 나타났습니다. 이전에 음성이었던 반응은 의심스러운 양성 반응이 되며, 1~2년 후에는 다시 음성으로 나타납니다. 따라서 투베르쿨린 진단은 소아 감염 예방 접종 전 또는 접종 후 1개월 이내에 시행해야 합니다.

여름에는 투베르쿨린 반응이 덜 두드러지는 것으로 보고됩니다. 발열, 종양 질환, 소아 바이러스 감염, 월경 중, 그리고 글루코코르티코이드 호르몬과 항히스타민제 치료 중에는 투베르쿨린 반응의 강도가 감소합니다.

비정형 항산균에 의한 낮은 투베르쿨린 감수성이 널리 퍼져 있는 지역에서는 투베르쿨린 검사 결과 평가가 어려울 수 있습니다. 다양한 유형의 항산균의 항원 구조 차이로 인해 항원에 따라 피부 반응의 정도가 달라집니다. 다양한 유형의 투베르쿨린으로 감별 검사를 실시할 때, 가장 두드러지는 반응은 감염된 항산균에서 제조된 투베르쿨린에서 나타납니다. 이러한 제제를 일반적으로 센시틴이라고 합니다.

투베르쿨린에 대한 음성 반응을 투베르쿨린 무반응이라고 합니다. 1차 무반응은 감염되지 않은 사람에게는 투베르쿨린에 대한 반응이 없는 경우이고, 2차 무반응은 감염된 사람에게서 발생하는 경우입니다. 2차 무반응은 양성(결핵 감염에 대한 생물학적 치료의 변형 또는 "잠복성 미생물 감염"과 같은 경우 관찰되는 면역무반응 상태)과 음성(중증 결핵)으로 나타날 수 있습니다. 2차 무반응은 림프육아종증, 사르코이드 증, 여러 급성 감염성 질환(홍역, 풍진, 단핵구증, 백일해, 성홍열, 장티푸스 등), 비타민 결핍증, 악액질, 신생물에서도 발생합니다.

집단 투베르쿨린 진단 결과, 투베르쿨린 과민 반응을 보이는 소아 및 청소년은 결핵 위험이 가장 높은 집단으로, 결핵 전문의 의 철저한 검진이 필요합니다. 투베르쿨린 과민 반응은 국소 결핵 발생과 가장 흔히 연관됩니다. 투베르쿨린 과민 반응의 경우, 정상 반응보다 결핵 발병 위험이 8~10배 높습니다. 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 감염되었거나 과민 반응을 보이는 소아, 그리고 결핵 환자와 접촉하는 소아는 특히 주의해야 합니다.

각 개별 사례에서 결핵균에 대한 민감도에 영향을 미치는 모든 요소를 연구하는 것은 매우 중요합니다. 이는 진단을 내리고, 올바른 의료 전략을 선택하고, 환자를 관리하고 치료하는 방법을 선택하는 데 매우 중요합니다.

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