만성 B형 간염

만성 B형 간염은 항상 급성 B형 간염이 먼저 나타나는 것은 아닙니다. 그러나 만성화는 급성 B형 간염 발생 직후에 발생하는 경우도 있습니다. 급성 질환과 유사하게 갑작스럽게 발병하더라도 이미 만성 간염이 존재하는 경우도 있습니다. 급성 B형 간염 성인 환자의 약 10%는 HBsAg이 12주 이내에 혈청에서 사라지지 않아 만성 보균자가 됩니다. 신생아 B형 간염 환자의 90%는 만성 보균자가 됩니다.

B형 간염 바이러스의 주요 전파 경로는 비경구적(다양한 주사, 특히 정맥 주사, 혈액, 혈액 대체물 및 성분 수혈), 성적 접촉, 그리고 모체에서 태아로의 전파입니다.

급성 바이러스성 B형 간염은 황달, 황달 또는 전격성으로 나타납니다. 급성 바이러스성 B형 간염이 호전되면 HBsAg은 발병 후 4~6주 이내에 혈청에서 사라집니다.

만성 바이러스성 간염으로의 전환에는 HBsAgemia가 동반됩니다. 만성 바이러스성 B형 간염(CHVH-B)은 간경변증(LC)으로 발전할 수 있으며, 이로 인해 간암이 발생할 수 있습니다.

만성 B형 간염은 급성 B형 간염의 후유증으로, 체내에 B형 간염 바이러스가 잔류하여 발생합니다. 만성 B형 간염은 일반적으로 "야생형" HBV 변이체(HBe 양성 만성 B형) 또는 돌연변이형 HBV 변이체(HBe 음성 항-HBe 양성 바이러스성 B형 간염 - 프리코어/코어 프로모터 돌연변이 변이체) 감염 여부에 따라 두 가지 주요 변이체로 나뉩니다. 이러한 각 변이체는 각기 다른 부위에 고르지 않게 분포하며, HBV 활성의 특정 생화학적 및 복제 양상과 인터페론 및 뉴클레오시드 유사체 치료에 대한 반응으로 구분됩니다. 만성 B형 간염 초기 단계에서는 환자가 "야생형" HBV와 HBeAg 음성 돌연변이 변이체를 모두 보유하고 있을 수 있습니다. 감염 기간이 길어짐에 따라 "야생형" 바이러스 변이체는 신체 면역 체계의 영향을 받아 진화하며, 돌연변이형의 비율이 점차 높아지기 시작합니다. 그리고 그 후 돌연변이 변이체가 "야생형" 바이러스를 대체합니다. 이와 관련하여 HBeAg 음성 만성 바이러스성 B형 간염은 만성 HBV 감염의 자연 경과의 한 단계이며, 별도의 질병 분류학적 형태가 아니라고 여겨집니다. 또한 복제 활성이 높은 만성 B형 간염과 낮은 만성 B형 간염을 구분하는 것이 제안되었습니다. PCR을 사용하면 저바이러스혈증 환자를 식별하고 지속적으로 높은 바이러스 수치와 불량한 질병 예후(간경변 및 간세포암) 간의 연관성을 확립할 수 있었습니다. 지속적으로 높은 바이러스 수치는 현재 만성 HBV 감염 환자에게 항바이러스 치료를 처방하는 기준 중 하나로 고려되는 것으로 제안되었습니다.

그러나 간 형태학적 검사 결과만이 염증 및 섬유화의 심각도와 같은 지표를 평가하여 특정 활동성 및 단계의 간염을 진단할 수 있습니다. 따라서 HBV가 검출 가능한 모든 환자는 만성 B형 간염 환자로 간주해야 하며, 형태학적으로 진단된 간염 활동성 및 섬유화 단계, 그리고 ALT 활성도 및 바이러스 수치의 역학을 종합적으로 고려하여 임상의는 정확한 진단을 내리고 이 시점에서 항바이러스 치료 시작의 적절성을 판단할 수 있습니다.

무증상 HBV 보균에 대한 기준은 여러 가지 특징의 조합입니다. HBV 복제의 혈청학적 표지자(HBeAg, anti-HBcIgM)가 없는 상태에서 6개월 이상 HBsAg가 지속되고, 간 트랜스아미나제 수치가 정상이고, 간의 조직학적 변화가 없거나 최소한의 괴사염증 활동[조직학적 활동 지수(HAI) 0-4]과 HBV DNA 수치 <105개 ^사본 /ml을 동반한 만성 간염 증상이 나타납니다.

간 형태학적 측면에서 "비활성 HBsAg 보균자"는 간에서 뚜렷한 염증성 괴사 과정이나 섬유화가 없는 지속적인 HBV 감염으로 정의할 수 있습니다. 이러한 환자의 대부분은 일반적으로 예후가 양호하지만, "비활성 바이러스 보균자" 상태를 영구적인 상태로 간주할 수는 없습니다. "비활성 HBsAg 보균자" 단계에 있던 환자에서 HBV 감염이 재활성화되고 간에서 뚜렷한 염증성 괴사 과정이 반복적으로 발생할 수 있기 때문입니다. 이 범주의 환자에서는 간경변증 및 간세포암 발생도 가능하므로, 이 환자군에 대한 평생 동적 모니터링이 필요합니다. 동시에, "비활성 HBsAg 보균자"의 0.5%에서는 매년 HBsAg가 자연적으로 제거되며, 이후 대부분의 환자에서 혈액에서 항-HBs 항체가 검출됩니다.

만성 HBV 감염은 질병 경과 및 결과에 있어 매우 다양한 임상적 변이를 보입니다. 만성 HBV 감염의 자연 경과는 환자 혈중 HBeAg 존재 여부, ALT 상승 정도, 그리고 바이러스 수치에 따라 면역 관용기, 면역 제거기, 면역 조절기, 그리고 재활성화기의 네 단계로 구분됩니다.

간세포암 발병의 독립적인 위험 요인으로는 환자의 남성, 흡연, 알코올 남용, 높은 ALT 수치, HBeAg 존재, 지속적으로 높은 수준의 HBV DNA(>10 ⁵ copies/ml, 또는 20,000 IU) 등이 있습니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

만성 HBe 양성 B형 간염

"야생형" HBV 바이러스에 의한 HBV 감염으로 인한 만성 간염은 주로 유럽과 북미에 널리 퍼져 있지만, HBsAg 보균률이 높은 지역에서도 발생합니다. 간 전이효소 활성이 지속적으로 증가하고 바이러스혈증이 높은 것이 특징입니다. 감염 시점 연령에 따라 이 변종 B형 간염 바이러스는 다른 양상으로 진행됩니다. 자궁 내 또는 주산기에 감염된 18-20세까지의 소아는 면역 관용 단계, 즉 정상 ALT 수치, 임상적 징후 없음, 간의 조직학적 변화는 미미하지만 높은 수준의 HBV DNA 복제 및 HBeAg혈증이 관찰됩니다. 성인이 되면 이러한 환자 중 일부에서 HBeAg가 자연적으로 소실됩니다. HBeAg의 면역 제거는 무증상일 수도 있고 급성 B형 간염의 임상적 징후를 동반할 수도 있습니다. 이후 질병이 완화되어 지속적인 HBsAg혈증을 배경으로 HBV DNA 수치가 미미한 만성 HBV 감염 단계로 전환될 수 있습니다.

그러나 자궁 내 또는 주산기에 감염된 개인의 상당수는 이후 혈청 내 ALT 수치가 상승한 HBeAg 양성 만성 바이러스성 B형 간염을 발병하고, HBeAg/항-HBe 혈청 전환은 결코 일어나지 않으며, 진행성 간염이 발생하여 간경변으로 이어질 수 있습니다.유아기에 감염되면 대부분의 HB Ag 양성 아동은 혈청 내 ALT 수치가 상승하고, HBeAg에서 항-HBe로의 혈청 전환은 보통 13~16세에 일어납니다.성인기(유럽 및 북미에서 일반적)에 감염된 환자의 경우, 이 질환은 임상 증상, 지속적인 ALT 활성 상승, 혈액 내 HBeAg 및 HBV DNA 존재, 만성 간염의 조직학적 소견이 특징입니다.유아기 또는 성인기에 HBV에 감염된 모든 연령대의 환자에서 HBeAg가 체내에서 자연적으로 제거되는 비율은 연간 8~12%입니다. HBsAg의 자연 소실률은 연간 0.5~2%입니다. 전반적으로 만성 HBV 감염 환자의 70~80%는 시간이 지남에 따라 무증상 보균자가 되고, 만성 HBV 감염 환자의 20~50%는 진행성 질환으로 발전하여 10~50년 이내에 간경변과 간세포암으로 발전할 수 있습니다.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

만성 HBeAg 음성 B형 간염

HBV 변이체에 의한 만성 간염은 혈액 내에 항-HBe가 존재하고, HBeAg가 없으며, HBcAg 양성 바이러스성 B형 간염에 비해 HBV 농도가 낮은 것이 특징입니다. 만성 HBeAg 음성 바이러스성 B형 간염은 남부 유럽과 아시아에서 가장 흔한 형태이며, 북부 유럽과 미국에서는 만성 HBV 감염자의 10~40%에서 발생합니다. 지중해 지역에서 이 바이러스성 B형 간염 변이에 의한 감염은 대개 어린 시절에 발생하고 3~40년 동안 무증상이며, 평균 45세까지 간경변으로 이어집니다. HBeAg 음성 만성 바이러스성 B형 간염의 경과는 AST와 ALT 활성도가 지속적으로 상승(정상보다 3~4배 높음)하는 것이 특징이며, 이는 환자의 3~40%에서 관찰되거나, AST와 ALT 활성도가 변동(45~65%)하고 드물게 장기 자연적 관해(6~15%)가 나타나는 경우가 있습니다. HBeAg 음성 만성 B형 간염이 비활성 비증식성 바이러스 보균 단계로 전환되거나 자연적으로 회복되는 경우는 거의 관찰되지 않습니다.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

만성 B형 간염 치료

이제 "치료에 대한 반응"이라는 개념의 구성 요소가 정의되고 표준화되었습니다.

• 생화학적 반응(환자의 ALT 수치가 치료 전에 높았다는 의미) - 치료 중 ALT 수치가 정상화됨.
• 조직학적 반응 - 섬유화 지수가 악화되지 않거나 치료 종료 전후의 간 생검 결과를 비교했을 때 이 지수가 개선되면서 조직학적 활동 지수가 2점(IGA 척도 - 조직학적 활동 지수 - 0~18점 기준)만큼 개선된 경우입니다.
• 바이러스 반응 - 치료 시작 전 혈액에 HBeAg가 존재했던 환자의 혈액에서 바이러스 양이 감지할 수 없는 수준으로 감소(사용된 검사 방법과 검사 시스템의 민감도에 따라 다름)하고 HBeAg가 사라지는 현상입니다.
• 완전 반응 - 생화학적 및 바이러스학적 반응 기준이 존재하고 HBeAg가 사라짐.

다음 개념도 구분됩니다. 치료 중 치료에 대한 반응, 치료 중 지속적 반응(치료 과정 전체), 치료 종료 시 반응(계획된 치료 과정 종료 시), 치료 6개월 후 지속적 반응, 치료 12개월 후 지속적 반응.

다음 용어는 악화를 설명하는 데에도 사용됩니다.

• 바이러스 돌파 현상 - 항바이러스 치료의 배경에 대한 바이러스 반응을 달성한 후 HBV DNA 바이러스 부하가 1xIg10(10배 증가) 이상 나타나거나 증가하는 현상입니다.
• 바이러스 돌파(반동) - 항바이러스 치료를 지속하는 동안 HBV DNA 바이러스 수치가 20,000 IU/ml 이상 증가하거나 치료 전보다 HBV DNA 바이러스 수치가 더 증가하는 경우입니다. 최종 치료 목표 달성 후(결과 공고, 공고 치료)를 포함한 치료 기간은 만성 바이러스성 B형 간염의 종류와 치료에 사용되는 약물의 종류에 따라 달라집니다.

만성 B형 간염의 치료는 인터페론 제제나 뉴클레오시드 유사체를 사용하여 시행됩니다.

우크라이나에서는 2가지 유형의 인터페론 약물(표준 인터페론 알파, 페길화 인터페론 알파-2)과 3가지 뉴클레오시드 유사체, 즉 라미부딘, 엔테카비르, 텔비부딘이 만성 B형 간염 치료에 등록되어 있습니다.

인터페론 치료

바이러스 수치가 낮고 혈청 아미노전이효소 수치가 높은(정상 수치의 2배 이상) 만성 B형 간염 환자에게는 표준 인터페론 치료가 권장됩니다. 바이러스 수치가 높고 ALT 수치가 정상이면 치료가 효과적이지 않기 때문입니다. HBe 양성 만성 B형 간염 환자에서 표준 인터페론 치료를 통해 18~20%의 환자에서 HBeAg/항-HBe 혈청전환을 달성하고, 23~25%의 환자에서 안정적인 생화학적 반응을 보이며, 37%의 환자에서 치료에 대한 바이러스학적 반응을 보입니다. 치료에 반응을 보인 환자의 8%에서 치료에 대한 완전 반응(HBsAg 소실)을 얻을 수 있습니다. HBeg 음성 만성 B형 간염 환자의 경우 치료에 반응하는 환자의 비율이 더 높음에도 불구하고 치료 중(60~70%의 바이러스학적 및 생화학적 반응) 안정적인 반응은 환자의 20%에서만 기록되며, 대부분의 경우 치료 중단 후 악화가 기록됩니다. 치료는 16주 동안 매일 500만 IU 또는 주 3회 1,000만 IU를 피하 주사로 투여합니다.

페길화 인터페론 알파-2는 표준 인터페론과 동일한 적응증을 가지고 있지만, 혈청 전환율(27-32%) 측면에서 치료 효능이 더 높습니다. 치료는 48주 동안 주 1회 180mcg씩 피하 주사합니다.

라미부딘 치료

HBe 양성 만성 B형 간염 환자에서 1년 동안 하루 한 번 100mg의 약물을 경구로 투여했을 때 HBeAg/anti-HBe 혈청 전환이 16-18%의 경우에서 달성되고, 이 약물을 2년 동안 투여했을 때 27%의 경우에서 달성됩니다. 약 50%의 환자에서 혈청 전환과 관계없이 간의 조직학적 소견이 개선된 것으로 기록되었습니다. HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자에서 라미부딘으로 48-52주 동안 치료하는 동안 환자의 70%에서 바이러스학적 및 생화학적 반응이 나타났지만, 치료를 중단한 후 환자의 90%에서 바이러스혈증으로의 복귀와 ALT 활성의 증가가 기록되었습니다. 1년 치료 과정 후에도 환자의 절반 이상에서 간의 조직학적 소견이 개선된 것으로 기록되었습니다. 일반적으로 완전한 바이러스학적 반응은 기록되지 않습니다. 인터페론과 라미부딘을 병용한 치료는 페길화 인터페론을 단독으로 사용하는 치료보다 이점이 없는 것으로 나타났습니다.

라미부딘 치료의 중요한 단점은 바이러스 돌연변이로 인해 약물 내성이 발생할 확률이 높다는 것입니다(2년 후 17~30%). 혈청 전환(6개월 통합 치료) 후 6개월이 지나면 치료를 중단할 수 있습니다. 치료는 100mg을 경구 투여합니다. 라미부딘은 우수한 안전성 프로파일을 특징으로 합니다.

엔테카비르 치료

엔테카비르는 치료 48주 이내에 HBV 복제를 가장 효과적이고 빠르게 억제합니다(HBe 양성 및 HBe 음성 만성 B형 간염에서 각각 67% 및 90% 효율). 그리고 두 가지 만성 B형 간염 형태 모두에서 생화학적 완화를 형성하는 효율이 70%가 넘습니다. 초기에 복제 활동이 높았던 환자를 포함하여 바이러스 부하 수준의 빠른 감소 효과가 기록되었습니다. 48주 치료 후 HBe 양성 및 HBe 음성 만성 B형 간염 환자의 70-72%에서 조직학적 반응이 기록되었습니다. 1년 치료 후 HBe/항-HBe 혈청 전환 빈도는 21%를 초과하지 않지만 치료 기간이 길어질수록 증가합니다(1년 더 치료를 계속한 환자의 11%). 엔테카비르의 중요한 장점은 치료에 대한 내성이 생길 확률이 낮다는 것입니다(5년 치료 후 1% 미만). 최적의 치료 기간은 결정되지 않았습니다. 엔테카비르는 1일 0.5mg의 용량으로 경구 투여됩니다. HBe 양성 B형 간염 바이러스 감염 환자의 공고 치료 기간은 최소 6개월이 권장됩니다. 라미부딘에 내성 또는 불응성이 발생한 환자의 경우, 1일 1.0mg의 용량으로 최소 6개월 동안 치료합니다. 엔테카비르는 우수한 안전성 프로파일을 가지고 있습니다.

텔비부딘 치료

텔비부딘은 치료 48주 이내에 HBV 복제를 효과적으로 억제하는 것이 특징입니다(HBe 양성 및 HBe 음성 만성 B형 간염에서 각각 60% 및 88%의 효과, 그리고 두 가지 만성 바이러스성 B형 간염 모두에서 생화학적 관해 유도에 70% 이상의 효과). HBe 양성 및 HBe 음성 만성 B형 간염 환자의 65-67%에서 조직학적 반응이 기록됩니다. 1년 치료 후 HBe, 항-HBe 혈청 전환 빈도는 23%를 초과하지 않습니다. 텔비부딘 내성 발생 위험은 라미부딘보다 유의하게 낮지만 엔테카비르 치료(2년 치료 후 8-17%)보다는 높습니다. 텔비부딘은 우수한 안전성 프로파일을 특징으로 합니다. 텔비부딘 치료는 600mg의 일일 경구 투여 용량으로 시행됩니다. HBe 양성 바이러스성 B형 간염 환자의 통합 치료 기간은 최소 6개월이 권장됩니다.

만성 B형 간염 환자는 업무가 가능합니다. 감염병 전문의, 종합병원, 간내과 전문의의 진찰을 받는 것이 좋습니다. 효소성 질환의 경우: 질병이 악화되면 업무를 중단하는 것이 권장되며, ALT 수치가 10 이상 증가하면 입원이 권장됩니다. 간경변 환자는 대상 부전이 없으면 업무 능력이 제한되며, 질병 대상 부전 증상이 있는 경우 업무 수행이 불가능합니다.

엔테카비르(바라크루드)는 B형 간염 바이러스 DNA 중합효소에 대해 강력하고 선택적인 활성을 갖는 구아노신 뉴클레오시드 유사체입니다. 바이러스 복제를 검출 불가능한 수준으로 빠르고 강력하게 억제하며, 낮은 내성 수준을 특징으로 합니다.

사용 지침. 이 약물은 대상성 간 기능, 활발한 바이러스 증식 및 간 염증을 동반한 만성 B형 간염 성인 환자의 치료에 사용됩니다.

현재 엔테카비르의 임상적 효능은 6건의 2상-3상 임상시험을 통해 입증되었으며, 특정 환자군에서 엔테카비르의 효능을 연구하고 다른 항바이러스제와의 비교 효능을 확인하기 위한 12건의 2상-4상 임상시험이 추가로 계획되어 있습니다. 대부분의 엔테카비르 임상시험은 러시아 연구 센터의 참여로 진행되었습니다.

약 1,700명의 만성 B형 간염 환자를 대상으로 한 등록 임상 연구 결과에 따르면, 엔테카비르는 B형 간염 바이러스 복제를 최대한 억제하고 내성 발생 위험을 최소화하는 것으로 나타났으며, 특히 이전에 뉴클레오시드 유사체를 투여받지 않은 환자에게서 이러한 효과가 나타났습니다.

바라크루드는 내약성이 우수하고 라미부딘처럼 안전성이 높으며, 복용이 간편합니다(하루 1정). 이러한 점을 바탕으로, 이 약물은 만성 B형 간염 환자의 1차 치료제로 현대 권고에 포함되었습니다(예: 미국 간질환 연구 협회(AASD) 권고, 2007년; 유럽 간질환 협회 권고, 2008년).

투여 방법 및 용량. 바라크루드는 공복에 (즉, 식후 최소 2시간, 다음 식사 2시간 전까지) 경구 복용해야 합니다. 바라크루드의 권장 용량은 1일 1회 0.5mg입니다. 라미부딘에 불응하는 환자(즉, 라미부딘 치료 중 B형 간염 바이러스 혈증 병력이 있거나 라미부딘 내성이 확인된 환자)의 경우, 권장 용량은 1일 1회 1mg입니다.