인슐린종

인슐린종은 췌장에서 가장 흔한 내분비 종양입니다. 이 기관에서 호르몬적으로 활성인 종양의 70-75%를 차지합니다. 인슐린종은 단독 및 다발성일 수 있으며, 1-5%의 경우 종양은 다발성 내분비선종증의 구성 요소입니다. 모든 연령대에서 발생할 수 있지만 40-60세에서 가장 흔하게 발생하며 남녀에서 빈도가 같습니다. 양성 종양이 우세합니다(약 90%의 경우). 인슐린종은 췌장의 어느 부분에나 국소화될 수 있습니다. 약 1%의 환자에서 췌장 외, 즉 대망,위벽, 십이지장, 비장의 문부 및 기타 부위 에 위치합니다. 종양의 크기는 직경이 몇 밀리미터에서 15cm까지 다양하며, 대부분 1-2cm입니다.

종양 내 세포의 대부분은 B 세포이지만, 분비 과립이 없는 A 세포도 있는데, 이는 배설관 세포와 유사합니다. 악성 인슐린종은 다양한 장기로 전이될 수 있지만, 가장 흔히 간으로 전이됩니다.

인슐린종의 주요 병인 요인은 혈당 수치 와 관계없이 인슐린의 조절되지 않는 생성 및 분비입니다(종양 세포의 인슐린 생성 증가로 인해 프로펩타이드와 펩타이드 축적 능력이 감소합니다). 고 인슐린혈증으로 인한저혈당은 대부분의 임상 증상을 유발합니다.

인슐린과 함께, 인슐리노마 세포는 또한 글루카곤, PP와 같은 다른 펩타이드를 증가된 양으로 생산할 수 있습니다.

인슐린종은 랑게르한스섬 베타세포에서 발생하는 종양으로, 과도한 인슐린을 분비하며 저혈당 증상을 동반합니다. 문헌에서 이 질환에 대한 명칭은 다음과 같습니다: 인슐린종, 저혈당 질환, 기질적 저혈당증, 해리스 증후군, 기질적 고인슐린증, 인슐린 분비성 무정자증. 현재 일반적으로 통용되는 용어는 인슐린종입니다.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

역학

인슐린 분비 종양은 신생아부터 노인까지 모든 연령대에서 나타나지만, 30세에서 55세 사이의 건강한 성인에게 가장 흔하게 발생합니다. 전체 환자 중 어린이는 약 5%를 차지합니다.

원인 인슐린종

1921년 밴팅과 웨스트가 인슐린을 발견한 직후, 당뇨병 환자에게 시판되는 인슐린 제제를 임상적으로 사용할 때 과다 복용 증상이 나타났다는 사실이 알려졌습니다. 이를 통해 해리스는 이 호르몬의 분비 증가로 인한 자연적 저혈당증이라는 개념을 정립할 수 있었습니다. 1929년 그레이엄이 인슐린 분비 종양을 최초로 성공적으로 제거한 이후, 인슐린을 확인하고 이를 이용한 치료를 위한 수많은 시도가 있었습니다. 그 이후로 전 세계 문헌에는 기능성 베타 세포 신생물 환자 약 2,000명에 대한 보고가 있습니다.

인슐린종의 증상이 호르몬 활동과 관련이 있다는 것은 의심의 여지가 없습니다. 고인슐린증은 이 질병의 전체 증상 복합체가 의존하는 주요 병인 기전입니다. 포도당과 관련된 항상성을 조절하는 생리적 기전을 따르지 않는 인슐린의 지속적인 분비는 저혈당증으로 이어집니다. 혈당은 모든 장기와 조직, 특히 뇌의 정상적인 기능에 필수적이며, 뇌의 피질은 다른 모든 장기보다 혈당을 더 많이 사용합니다. 신체로 유입되는 포도당의 약 20%는 뇌 기능에 사용됩니다. 뇌가 저혈당증에 특별히 민감한 이유는 신체의 거의 모든 조직과 달리 뇌에는 탄수화물 저장고가 없고 순환하는 유리 지방산을 에너지원으로 사용할 수 없기 때문입니다. 포도당이 대뇌 피질로 5~7분 동안 유입되지 않으면 세포에 돌이킬 수 없는 변화가 발생하고 피질의 가장 분화된 부분이 사멸합니다.

포도당 수치가 저혈당으로 감소하면 글리코겐 분해, 포도당신생성, 유리지방산 동원, 케톤 생성을 목표로 하는 기전이 활성화됩니다. 이러한 기전은 주로 노르에피네프린, 글루카곤, 코르티솔, 그리고 성장 호르몬 의 네 가지 호르몬과 관련이 있습니다. 이 중 첫 번째 호르몬만이 임상 증상을 유발하는 것으로 보입니다. 노르에피네프린이 분비되는 저혈당 반응이 빠르게 나타나면 환자는 쇠약, 떨림, 빈맥, 발한, 불안, 그리고 공복감을 경험합니다. 중추신경계 증상으로는 현기증, 두통, 복시, 행동 장애, 그리고 의식 상실이 있습니다. 저혈당이 점진적으로 진행되면 중추신경계와 관련된 변화가 나타나고 노르에피네프린에 대한 반응성 단계가 나타나지 않을 수 있습니다.

조짐 인슐린종

인슐린종 증상은 일반적으로 두 가지 증상을 모두 포함하며, 그 정도는 다양합니다. 하지만 신경정신과적 질환의 존재와 의사들의 이 질환에 대한 낮은 인식으로 인해 진단 오류로 인해 인슐린종 환자들이 장기간 치료를 받고 다양한 진단을 받았음에도 불구하고 치료가 실패하는 경우가 많습니다. 인슐린종 환자 중 %는 오진을 받습니다.

인슐린종 증상은 일반적으로 저혈당 발작의 징후에 중점을 두고 고려되지만, 발작간기에는 만성 저혈당이 중추신경계에 미치는 손상을 반영하는 증상이 나타납니다. 이러한 병변은 중추형 뇌신경 7쌍과 12쌍의 기능 부전, 힘줄 및 골막 반사의 비대칭으로 구성됩니다. 때때로 바빈스키, 로솔리모, 마리네스쿠-라도비치의 병적인 반사가 관찰될 수 있습니다. 일부 환자에서는 병적인 반사 없이 추체 기능 부전 증상이 나타납니다. 발작간기의 고차 신경 활동 장애는 기억력 및 정신적 수행 능력 저하, 전문 기술 상실로 나타나며, 이로 인해 환자는 종종 숙련도가 낮은 작업에 종사하게 됩니다.

인슐린종 환자의 오진

진단	%
간질	34
뇌종양	15
뇌순환장애	15
식물성 혈관성 디스토니아	11
간뇌 증후군	9
정신병	5
신경감염의 잔류 효과	3
신경 쇠약	3
취함	2
중독 및 기타	3

급성 저혈당 기간은 중추신경계의 대섬엽성 요인과 적응적 특성의 기능 부전으로 인해 발생합니다. 발작은 대부분 이른 아침 시간에 발생하며, 이는 긴 (밤) 음식 섭취 중단과 관련이 있습니다. 일반적으로 환자는 "깨어나지" 못합니다. 이는 더 이상 수면이 아니라, 다양한 수준의 의식 장애가 수면을 대체하는 것입니다. 환자는 오랫동안 방향 감각을 잃고, 불필요한 반복적인 움직임을 보이며, 간단한 질문에 단음절로 대답합니다. 이러한 환자에서 관찰되는 간질성 발작은 지속 기간이 길고, 무도형 경련성 연축, 과운동증, 그리고 풍부한 신경 식물적 증상이 있다는 점에서 실제 발작과 다릅니다. 질병의 경과가 길음에도 불구하고, 환자는 간질 환자에서 나타나는 특징적인 성격 변화를 경험하지 않습니다.

인슐린종 환자의 저혈당증은 종종 정신운동성 흥분 발작으로 나타납니다. 어떤 환자는 뛰어다니거나, 무언가를 외치거나, 누군가를 위협하고, 어떤 환자는 노래하고, 춤을 추고, 무의미하게 질문에 대답하고, 술에 취한 듯한 모습을 보입니다. 인슐린종 환자의 저혈당증은 때때로 꿈과 같은 상태로 나타날 수 있습니다. 환자는 특정되지 않은 방향으로 가거나 떠난 후 어떻게 그곳에 가게 되었는지 설명하지 못합니다. 어떤 환자는 반사회적 행동을 합니다. 첫 번째 필요 시 용변을 보거나, 여러 가지 동기 없는 갈등에 휘말리거나, 돈 대신 어떤 물건으로든 돈을 지불합니다. 발작이 진행되면 심각한 의식 장애로 끝나는 경우가 많으며, 환자는 포도당 용액 정맥 주입을 통해 의식을 회복합니다. 도움이 제공되지 않으면 저혈당증 발작은 몇 시간에서 며칠까지 지속될 수 있습니다. 환자는 무슨 일이 있었는지 기억하지 못하기 때문에 발작의 본질을 설명할 수 없습니다. 이를 역행성 건망증 이라고 합니다.

인슐린종으로 인한 저혈당증은 공복에 발생합니다. 증상은 서서히 나타나며 다양한 정신 및 신경계 질환과 유사할 수 있습니다. 중추신경계 장애로는 두통, 혼돈, 환각, 근력 약화, 마비, 운동 실조, 성격 변화 등이 있으며, 진행됨에 따라 의식 상실, 발작, 혼수 상태가 나타날 수 있습니다. 자율신경계 증상( 현기증, 쇠약, 떨림, 심계항진, 발한, 허기, 식욕 증가, 신경 과민)은 종종 나타나지 않습니다.

자세한 내용은 다음 기사를 읽어보세요: 인슐린종의 증상

진단 인슐린종

인슐린종 진단에는 기능 검사가 사용됩니다. 널리 사용되는 검사는 72시간 동안 저칼로리 식단(탄수화물과 지방 섭취 제한)을 유지하는 24시간 공복 검사입니다. 인슐린종 환자는 저혈당 증상이 나타나지만, 증상이 없더라도 낮 동안 혈당 농도는 2.77mmol/l 미만으로 측정됩니다. 인슐린종 세포는 혈당 수치와 관계없이 자율적으로 인슐린을 생성하며, 포도당 감소와 인슐린 증가로 인해 인슐린/포도당 비율이 높은데, 이는 특징적인 특징입니다. 공복 검사의 진단 정확도는 거의 100%입니다.

인슐린 억제 검사 또한 사용됩니다. 저혈당 상태는 외인성 인슐린 투여에 의해 유발됩니다. 일반적으로 외인성 인슐린에 의한 혈당 감소는 내인성 인슐린과 C-펩타이드의 분비 억제로 이어집니다. 인슐린종 세포는 이 호르몬을 계속 생성합니다. 저혈당과 불균형하게 높은 C-펩타이드 수치는 인슐린종의 존재를 나타냅니다. 이 검사의 진단적 가치는 공복 검사만큼 높습니다. 하지만 이러한 검사의 단점은 인슐린종 환자의 경우 저혈당과 신경당감소증의 발생을 피할 수 없다는 점이며, 이러한 검사를 시행하려면 입원 치료가 필요합니다.

인슐린 유발 검사는 포도당(0.5g/kg) 또는 글루카곤(1mg) 또는 저혈당성 설포닐우레아 유도체(예: 톨부타미드 1g)를 정맥 투여하여 내인성 인슐린 분비를 촉진하는 것을 목표로 합니다. 그러나 인슐린종 환자의 혈청 인슐린 증가는 건강한 사람보다 유의미하게 높으며, 이는 60~80%의 경우에서만 나타납니다. 포도당과 칼슘(5mg/kg)을 동시에 투여하면 인슐린 분비 자극 검사 양성 빈도가 유의미하게 증가합니다. 인슐린종 세포는 정상 B 세포보다 칼슘 자극에 더 민감합니다. 또한, 이 검사는 포도당 주입으로 인한 저혈당 발생을 보완합니다.

공복 혈당, 인슐린, C-펩타이드 측정과 함께 방사면역 프로인슐린 검사는 인슐린종 진단에 도움이 될 수 있습니다. 그러나 고프로인슐린혈증은 기질적 고인슐린혈증 환자뿐만 아니라 요독증, 간경변, 갑상선 중독증 환자, 그리고 자살 목적으로 인슐린이나 혈당 강하제를 복용한 환자에게서도 발생할 수 있습니다.

자세한 내용은 다음 기사를 읽어보세요: 인슐린종 진단

[ 7 ], [ 8 ]

감별 진단

자발성 저혈당증과 고인슐린혈증이 없는 췌장 외 질환을 구분하십시오. 예를 들어 뇌하수체 및/또는 부신 기능 부전, 중증 간 손상(포도당 생성 부족), 거대 섬유육종 (포도당 섭취 증가), 갈락토오스혈증 및 글리코겐 저장 질환(효소 결핍)과 같은 췌장 외 악성 종양, 그리고 중추신경계 질환(탄수화물 섭취 부족)을 구분하십시오. 진단은 각 질환군에 대한 임상 및 검사실 소견을 통해 이루어집니다. 인슐린종과 구분하기 위해 공복 면역반응성 인슐린 및 C-펩타이드 수치를 포도당 수치와 함께 측정하고 포도당 및칼슘 유발 검사를 시행합니다. 고인슐린혈증과 인슐린 유발 검사 양성은 인슐린종을 시사합니다. 공복 및 저칼로리 식이 검사는 일부 경우(예: 원발성 또는 속발성 저피질증)에 금기입니다.

유기성 저혈당증과 독성 저혈당증(알코올성 저혈당증, 인슐린 또는 저혈당성 설포닐우레아 유도체 투여로 인한 약물 유발 저혈당증)을 감별 진단해야 합니다. 알코올성 저혈당증은 고인슐린혈증 없이 발생합니다. 외인성 인슐린이나 저혈당제 투여는 혈중 면역반응성 인슐린 함량을 증가시키고, C-펩타이드 수치는 정상 또는 감소시키는데, 이는 두 펩타이드가 모두 프로인슐린에서 등몰량으로 생성되어 혈류로 유입되기 때문입니다.

반응성(식후) 형태의 고인슐린혈증( 미주신경 긴장도 증가, 전당뇨병, 후기 덤핑 증후군)의 경우 공복 혈당 수치는 정상입니다.

신생아와 소아에서는 췌도세포의 과형성인 네시디오모세포증(nesidioblastosis)이 간혹 발생하며, 이는 기질적 저혈당증의 원인이 될 수 있습니다(네시디오모세포증은 작은 췌관의 상피세포로, 인슐린을 분비하는 세포로 분화합니다). 소아에서는 임상 및 검사실 소견상 네시디오모세포증과 인슐린종을 구별하기 어렵습니다.

치료 인슐린종

일반적으로 인슐린종의 수술적 치료 효과는 90%에 이릅니다. 수술 사망률은 5-10%입니다. 췌장의 작고 고립된 표재성 인슐린종은 일반적으로 수술적으로 적출합니다. 선종이 고립되어 있지만 크고 샘의 몸통이나 꼬리 조직 깊숙이 국소화되어 있는 경우, 몸통이나 꼬리(또는 둘 다)의 여러 형성이 발견되는 경우, 인슐린종이 발견되지 않는 경우(비정형적인 상황), 원위부, 아전 췌장 절제술을 수행합니다. 1% 미만의 경우 인슐린종의 이소성 국소화가 관찰되며, 십이지장 벽의 췌장 주변 영역이나 십이지장 주변 영역에 위치합니다. 이 경우 종양의 발견은 수술 중 철저한 검색을 통해서만 가능합니다. 악성 수술 가능한 인슐린종의 근위부 국소화의 경우, 췌장십이지장 절제술(휘플 수술)이 적응됩니다. 아전췌장절제술이 효과적이지 않을 때 전췌장절제술을 시행합니다.

저혈당증이 지속되면 디아족사이드를 사용할 수 있으며, 초기 용량은 1.5mg/kg으로 하루 두 번 경구 투여하고 나트륨이뇨제와 함께 투여합니다. 용량은 4mg/kg까지 증량할 수 있습니다. 소마토스타틴 유사체인 옥트레오타이드(100-500mcg을 하루 2-3회 피하 투여)는 항상 효과적인 것은 아니며, 디아족사이드에 반응하지 않는 지속적인 저혈당증 환자에게는 사용을 고려해야 합니다. 옥트레오타이드에 반응이 있는 환자는 20-30mg을 하루 한 번 근육 내 투여할 수 있습니다. 옥트레오타이드는 췌장 효소 분비를 억제하므로, 옥트레오타이드를 투여받는 환자에게는 췌장 효소도 투여해야 합니다. 인슐린 분비에 미치는 영향이 적고 변동성이 큰 다른 약물로는 베라파밀, 딜티아젬, 페니토인이 있습니다.

인슐린종 증상이 지속되면 항암화학요법을 사용할 수 있지만, 그 효과는 제한적입니다. 스트렙토조토신은 30%의 환자에서 효과가 있으며, 5-플루오 로우라실과 병용하면 최대 2년까지 효과가 60%에 달합니다. 다른 약물로는 독소루비신, 클로로조토신, 인터페론이 있습니다.

자세한 내용은 다음 기사를 읽어보세요: 인슐린종 치료