간경변증

간경변은 기능하는 간세포의 수가 현저히 감소하고, 섬유화가 심화되며, 간 실질과 혈관계의 정상적인 구조가 재구조화되고, 재생 림프절이 나타나고, 이어서 간부전과 문맥 고혈압이 발생하는 만성 다병성 확산 진행성 간 질환입니다.

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역학

간경변으로 인한 사망률은 국가마다 10만 명당 14~30건으로 다릅니다.

간경변은 비가역적이기 때문에 인구 집단 내 유병률을 평가하는 주요 기준은 이환율보다는 사망률입니다. 서유럽과 미국에서는 부검 자료에 따르면 사망률이 3~9% 사이로 변동합니다.

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원인 간경변증

간경변은 진행성 섬유증으로, 정상적인 간 구조가 광범위하게 손상되어 밀도가 높은 섬유 조직으로 둘러싸인 재생 결절이 형성되는 것이 특징입니다. 증상은 수년간 나타나지 않는 경우가 많으며, 종종 비특이적입니다(식욕 감퇴, 식욕 부진, 피로, 체중 감소). 말기 증상으로는 문맥 고혈압, 복수, 간부전 등이 있습니다. 진단에는 종종 간 생검이 필요합니다. 치료는 일반적으로 대증적 치료입니다.

간경변은 전 세계적으로 주요 사망 원인 중 하나입니다. 이 질환의 원인은 섬유증과 동일합니다. 선진국에서는 만성 알코올 남용이나 만성 바이러스성 간염이 대부분의 경우 원인입니다. 아시아와 아프리카 여러 지역에서는 만성 감염성 B형 간염이 간경변을 유발합니다. 원인이 불분명한 이 질환은 여러 가지 원인(예: 만성 C형 간염, 지방간염)이 발견됨에 따라 진단이 점차 어려워지고 있습니다.

섬유증은 간경변증의 동의어가 아닙니다. 예를 들어, 선천성 간 섬유증은 간경변증으로 이어지지 않습니다. 또한, 간경변증은 심부전의 3구역 섬유증, 담관 폐쇄의 특징적인 1구역 섬유증, 또는 육아종성 간 질환에서 관찰되는 소엽간 섬유증과 함께 발생하지 않습니다.

간의 부분적인 결절 변형에서 관찰되는 섬유증이 없는 결절의 형성도 간경변이 아닙니다.

병리학적 기준에 따르면 간경변은 뚜렷한 섬유화 반응, 간의 정상 구조의 재구성, 결절 변형 및 간내 혈관 문합을 특징으로 하는 돌이킬 수 없는 확산 과정입니다.

바이러스성 간염

바이러스성 간염은 10~23.5%의 사례에서 바이러스성 간경변증의 원인입니다. EM 타리예프의 비유적인 표현에 따르면, 바이러스성 간염은 류머티즘이 심장 질환 발생에 미치는 영향과 마찬가지로 간경변증 발생에 영향을 미칩니다.

만성 B형 간염, 만성 C형 간염, 만성 D형 간염, 그리고 아마도 만성 G형 간염은 간경변으로 이어질 수 있습니다. 30%의 사례(일부 자료에 따르면 50%)에서 만성 활동성 바이러스성 간염이 간경변으로 진행됩니다. 만성 HBsAg 보유자 중 10%에서 간경변으로 진행되며, 생검 형태학적 검사에 따르면 20~60%에서 간경변으로 진행됩니다. 만성 B형 간염이 간경변으로 진행되는 경우는 2.3%입니다.

만성 C형 간염 환자의 20~25%에서 간경변이 발생하고, 생검에서 조직학적으로 조절되는 환자의 경우 50%에서 간경변이 발생합니다.

가장 간경변증이 심한 것은 HCV 유전자형 1b입니다. HCV에 의한 간경변증은 수년간 보상성으로 남아 인식되지 않습니다.

만성 D형 간염의 주요 특징은 간경변으로 발전할 가능성이 높다는 것입니다. 만성 D형 간염 환자의 13~14%에서 간경변이 발생하며, 다른 바이러스성 간염보다 초기 단계에 발생하고, 때로는 몇 개월 만에 끝나기도 합니다.

바이러스성 간경변은 진행 속도가 빠르고, 결과적으로 기대 수명이 짧다는 견해가 있습니다. 바이러스성 간경변의 경우 진단 후 5년 사망률이 이미 70%에 달하고, 알코올성 간경변(알코올 섭취를 완전히 중단한 경우)의 경우 30%에 불과합니다.

자가면역성 간염

자가면역성 간염은 심각한 경과를 특징으로 하며, 간경변으로 전이되는 빈도가 더 높고 예후가 바이러스성 간염보다 훨씬 더 심각합니다.

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만성 알코올 남용

만성 알코올 중독은 50%의 경우 간경변의 원인입니다. 이 질환은 일반적으로 알코올 남용 시작 후 10~15년 후에 발생합니다. 탈러에 따르면, 남성은 특정 기간 동안 매일 60g의 알코올을 섭취하면 간경변이 발생하고, 여성은 20g을 섭취하면 간경변이 발생합니다.

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유전적으로 결정되는 대사 장애

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α1-항트립신 결핍증

A1-항트립신은 간에서 합성되는 당단백질입니다.트립신, 엘라스타제, 콜라게나제, 키모트립신, 플라스민을 억제합니다.A1-항트립신 유전자에는 24개의 대립유전자가 공우성으로 유전됩니다.간경변은 동형접합 α1-항트립신 결핍증 환자의 절반 이상에서 발견됩니다.환자의 혈액에서 α1-항트립신과 α2-글로불린 농도가 감소하는 반면 간에 α1-항트립신이 침전되고 항체가 형성됩니다.α1-항트립신 침전은 이전에 간세포 괴사로 인한 것으로 추정됩니다.혈액에서 α1-항트립신이 결핍되고 간세포에 침전되면 알코올과 기타 간자극성 독소의 손상 효과에 대한 간의 과민증이 발생하고 단백질의 합성과 운반이 방해받습니다. 대부분의 경우, 간의 원발성 담관성 간경변은 α1-항트립신 결핍증과 함께 발생합니다.

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갈락토스-1-인산 유리딜트랜스퍼라제 결핍증

선천성 갈락토스-1-인산 유리딜전이효소 결핍은 갈락토스혈증을 유발합니다. 이 경우, 유아기 간경변이 발생하며, 이 간경변의 발생 기전은 아직 밝혀지지 않았습니다.

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글리코겐 저장 질환

선천적으로 아밀로-1,6-글리코시다제 효소가 결핍되면 글리코겐 저장 질환과 간경변이 발생합니다.

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혈색소증 및 간뇌영양실조(윌슨-코노발로프병)

이러한 질병은 유전적으로 결정되며 간경변증으로 발전합니다.

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화학 독성 물질 및 약물

간경변은 다음과 같은 독성 물질의 영향으로 발생할 수 있습니다.

• 산업용 독극물(사염화탄소, 디메틸니트로사민, 클로로포름, 벤젠, 니트로 및 아미노 화합물 등)
• 중금속염(만성 수은 중독 등)
• 버섯 독(팔로이딘, 팔로인, 베타-아마니틴)은 심각한 간괴사를 유발하고, 그로 인해 간경변이 발생합니다.
• 아플라톡신(겨울철 곡물, 옥수수, 쌀에서 발견됨).

또한 일부 약물은 장기간 사용하면 간경변이 발생할 수 있습니다.

• 메틸도파;
• 이소니아지드
• 파라아미노살리실산(PAS)
• 이프라사이드;
• 비소를 함유한 제제
• 고용량의 인데랄;
• 세포독성제(특히, 메토트렉세이트)
• 스테로이드 동화 약물과 안드로겐.

안드로겐, 단백동화 스테로이드, 중추 신경안정제는 담관 간경변을 유발할 수 있습니다. 위에서 언급한 다른 약물들은 아광대성 또는 소초점성 괴사를 동반한 급성 약물 유발 간염으로 인해 괴사후 간경변을 유발할 수 있습니다.

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간외담관 및 간내담관 폐쇄

자가면역성 원인에 의한 간내 담관 폐쇄는 원발성 담관성 간경변증으로 이어진다. 이차성 담관성 간경변증은 간내 및 간외 큰 담관에서 담즙 유출이 장기간 차단되어 발생한다(담석증, 소화기관의 염증성 및 반흔성 질환, 담관 협착, 간췌십이지장대 종양, 간외 담관의 선천적 기형, 간내 담관의 낭성 확장 - 카롤리 증후군 ). 간경변증이 발생하기 가장 좋은 배경은 담관의 불완전 폐쇄이다. 간경변증은 폐쇄 후 3~18개월에 발생한다.

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간의 장기간 정맥 울혈

간의 장기적인 정맥 울혈은 간경변증 발생에 기여합니다. 정맥 울혈은 대부분 심부전(특히 삼첨판 부전)으로 인해 발생하며, 드물게는 교착성 심낭염과 간정맥 내정맥염(버드-키아리병)으로 인해 발생합니다.

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병인학적 요인의 복합적 영향

전체 간경변의 약 50%는 여러 원인 요인의 영향으로 발생합니다. 가장 흔한 원인으로는 활동성 바이러스성 B형 간염, 알코올 남용, 울혈성 심부전, 만성 알코올 중독 등이 있습니다. 다른 원인 요인들이 복합적으로 작용하는 경우도 있습니다.

렌두-오슬러병

렌두-오슬러병(유전성 출혈성 모세혈관확장증)은 간경변의 드문 원인으로, 이 질환의 특정 증상으로 여겨지며, 아마도 간 혈관계의 선천적 열등성과 동정맥 동맥류의 발생과 관련하여 발생합니다.

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암호성 간경변증

원인 불명의 간경변(잠복성)은 12~40%의 환자에서 발생합니다. 잠복성 간경변에는 원발성 담관 간경변, 인도에서 생후 6개월~5세 소아의 간경변 등이 포함됩니다.

간경변은 다른 요인으로도 발생할 수 있습니다.

• 영양 실조.
• 감염. 말라리아 플라스모디아는 간경변을 유발하지 않습니다. 말라리아의 간경변은 영양실조나 바이러스성 간염으로 인해 발생할 가능성이 높습니다.
• 매독은 신생아에게만 간경변을 일으킬 수 있습니다.
• 주혈흡충증에서는 기생충 알이 문맥 부위에 섬유 조직을 자라게 합니다. 일부 국가에서는 주혈흡충증과 함께 간경변의 진정한 원인이 바이러스성 C형 간염과 같은 다른 질병일 수 있습니다.
• 육아종증. 브루셀라증, 결핵, 사르코이드증에서 볼 수 있는 국소 육아종은 섬유화로 호전되지만, 재생 림프절은 나타나지 않습니다.
• 잠복성 간경변증은 원인을 알 수 없는 간경변증을 총칭하는 용어입니다. 발생률은 국가마다 다릅니다. 영국에서는 잠복성 간경변증이 전체 간경변증의 5~10%를 차지하는 반면, 프랑스나 미국의 산업 지역처럼 알코올 중독 유병률이 높은 국가에서는 발생률이 훨씬 낮습니다. 특정 진단 검사가 가능해짐에 따라 잠복성 간경변증 진단은 점차 흔해질 것입니다. HBsAg 및 C형 간염 바이러스 항체 검출 방법의 개발로 이전에는 잠복성으로 여겨졌던 간경변증의 상당수가 바이러스성 간염에 의한 것임을 확인할 수 있게 되었습니다. 미토콘드리아와 평활근에 대한 항체 검출과 간의 조직학적 변화에 대한 더욱 철저한 분석을 통해 일부 잠복성 간경변증 사례를 자가면역성 만성 간염 및 원발성 담관암(PBC)으로 귀결시킬 수 있습니다. 일부 환자의 경우, 잠복성 간경변증은 알코올 중독으로 설명될 수 있지만, 환자들은 알코올 중독을 부인하거나 수년간 잊어왔습니다. 그러나 일부 환자의 경우 간경변증은 암호성 질환으로 인식해야 합니다.

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병인

동일한 손상 요인에도 불구하고, 간경변으로의 전환과 함께 섬유화 진행 속도, 즉 간경변의 형태학적 양상에는 개인차가 있습니다. 이러한 차이의 원인은 아직 밝혀지지 않았습니다.

성장 조절제는 손상에 반응하여 간세포 증식(재생 림프절 발달)과 동맥 성장(혈관신생)을 유도합니다. 성장 조절제 중에는 사이토카인과 간 성장 인자(예: 상피세포 성장 인자, 간세포 성장 인자, 형질전환 성장 인자 알파, 종양괴사인자)가 있습니다. 인슐린, 글루카곤, 그리고 간내 혈류 특성 또한 림프절 형성을 결정하는 요인입니다.

혈관신생은 림프절을 둘러싼 섬유 조직 내에 새로운 혈관을 형성합니다. 이러한 혈관 간 "다리"는 간동맥과 문맥 혈관을 간정맥에 연결하여 간내 혈류를 회복시킵니다. 이러한 혈관 연결은 상대적으로 적은 양의 고압 정맥 환류를 제공하여 많은 양의 혈액을 수용할 수 없게 하고, 결과적으로 문맥압을 증가시킵니다. 림프절 내 혈류의 이러한 변화와 간정맥 및 재생 림프절의 압박은 문맥압 항진증의 발생에 기여합니다.

간경변은 우좌 폐내 단락 및 환기/관류 부전을 유발하여 저산소증을 초래할 수 있습니다. 간 기능의 점진적인 손실은 간부전 및 복수로 이어집니다. 간세포암은 간경변, 특히 만성 바이러스성 B형 및 C형 간염, 혈색소침착증, 알코올성 간질환, 알파1-항트립신 결핍증, 글리코겐 저장병으로 인한 간경변을 자주 악화시킵니다.

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조직병리학

이 질환에서는 결절성 재생과 섬유화가 동시에 발생합니다. 완전히 형성되지 않은 간 결절, 섬유화가 없는 결절(결절성 재생성 과형성), 그리고 선천성 섬유화(즉, 재생성 결절이 없는 광범위한 섬유화)는 진정한 간경변이 아닙니다. 이 질환은 미세결절성 또는 거대결절성일 수 있습니다. 미세결절성 변이는 균일하게 작은 결절(직경 3mm 미만)과 두껍고 규칙적인 결합 조직 다발을 특징으로 합니다. 일반적으로 결절은 소엽 구조를 갖지 않으며, 말단(중앙) 간 세정맥과 문맥 삼중조는 무질서합니다. 시간이 지남에 따라 거대결절성 변이가 종종 발생하는데, 이 경우 결절의 크기는 다양하고(직경 3mm에서 5cm까지) 문맥 삼중조와 중앙 세정맥의 비교적 정상적인 소엽 구조를 포함합니다. 다양한 두께의 넓은 섬유 다발이 큰 결절을 둘러싸고 있습니다. 정상 간 구조의 파괴는 섬유조직 내에 문맥 삼중조가 집중되어 있음을 시사합니다. 혼합형(불완전 중간 간경변)은 미세결절형과 거대결절형의 요소들이 결합된 형태입니다.

간경변의 발병 기전은 병인의 특징과 모든 형태의 간경변에 공통적으로 나타나는 간경변의 자가 진행 메커니즘에 의해 결정됩니다.

간의 바이러스성 간경변은 지속적인 바이러스 감염과 그에 따른 면역 염증 과정, D형 간염 바이러스와 C형 간염 바이러스의 세포병리학적(간독성) 효과, 그리고 자가면역 반응의 발병으로 인해 발생합니다.

자가면역성 간경변증이 발병하는 데는 자가면역 반응이 주된 역할을 하며, 간 조직의 괴사와 함께 심한 면역 염증 과정을 유발합니다.

알코올성 간경변의 발병 기전에서 주요 역할은 알코올과 그 대사 산물인 아세트알데히드에 의한 간세포 손상, 자가면역 염증 과정(간에 알코올성 히알린이 축적됨에 따라 발생)의 진행, 그리고 알코올의 영향으로 인한 간 섬유화의 자극입니다.

간의 심장성(울혈성) 간경변의 원인으로는 심장산출량 감소, 정맥 역행성 울혈, 간으로 유입되는 혈액의 관류압 감소, 간세포 저산소증 발생으로 인해 간세포가 위축되고 괴사되며, 주로 간 소엽 중앙부에 발생합니다.

모든 간경변증의 발병 기전의 핵심은 간경변증의 자가 진행과 결합 조직 형성의 자극입니다.

간경변의 자가 진행 기전은 다음과 같습니다. 간경변 형태발생의 유발 요인은 간 실질의 사멸입니다. 괴사 후 간경변에서는 실질의 거대 괴사 또는 아거대 괴사가 발생합니다. 죽은 간세포 부위에서 망상골격이 붕괴되고 유기적 흉터가 형성됩니다. 문맥로의 혈관이 중심정맥에 접근합니다. 간동맥과 문맥 에서 중심정맥으로 혈액이 이동하기 위한 조건이 조성되어 인접한 손상되지 않은 간 부위의 굴모양 혈관을 우회합니다. 정상적인 상태에서 문맥과 간동맥은 말단판을 통해 소엽 내 간세포의 기둥 사이에 위치한 굴모양 혈관으로 혈액을 공급한 후, 굴모양 혈관을 통해 중심정맥(간)으로 들어갑니다.

손상되지 않은 간 부위의 굴모양 혈관을 우회하는 혈류는 허혈을 유발하고, 결국 괴사를 초래합니다. 괴사 과정에서 간 재생을 촉진하는 물질이 분비되고, 재생 결절이 형성되어 혈관을 압박하고 간 혈류를 더욱 방해합니다.

간세포의 분해산물은 염증 반응을 자극하고, 염증성 침윤물이 형성되어 문맥 영역에서 소엽의 중앙 부분으로 퍼져서 사후동방결절 차단의 발병에 기여합니다.

간경변의 염증 과정은 심한 섬유화를 특징으로 합니다. 결합 조직 격막이 형성됩니다. 이 격막은 혈관 문합을 포함하고 중심 정맥과 문맥로를 연결하며, 소엽은 가성소엽으로 분열됩니다. 가성소엽에서는 문맥 혈관과 중심 정맥의 관계가 변화하며, 가성소엽의 중심부에는 중심 정맥이 없고 주변을 따라 문맥 삼중주가 없습니다. 가성소엽은 중심 정맥과 간정맥 분지를 연결하는 혈관(간내 문맥정맥 단락)을 포함하는 결합 조직 격막으로 둘러싸여 있습니다. 혈액은 가성소엽의 실질을 우회하여 간정맥계로 직접 유입되며, 이는 허혈과 괴사를 유발합니다. 이는 결합 조직이 간의 정맥 혈관을 기계적 압박함으로써 더욱 촉진됩니다.

재생 림프절에는 새로 형성된 문맥로가 있으며, 문맥과 간동맥 및 간정맥 사이에 문합이 발생합니다.

모든 유형의 간경변의 발병 기전에서 지질 과산화의 활성화, 간세포를 손상시키고 괴사에 기여하는 자유 라디칼과 과산화물의 형성도 매우 중요합니다.

최근 몇 년 동안 간경변의 발병 기전에서 케일론의 역할에 대한 보고가 있었습니다. 케일론은 조직 특이적이지만 종 특이적이지 않은 유사분열 억제제로, 세포 분열을 억제하여 조직 성장을 조절합니다. 모든 조직의 세포에서 발견됩니다. 케일론은 펩타이드 또는 당펩타이드이며, 음성 되먹임 원리에 의해 작용합니다. 케일론에는 두 가지 유형이 있습니다.

• I형 칼론은 세포 주기의 G 단계에서 S 단계로 분열을 준비하는 세포의 전환을 방지합니다.
• II형 칼론은 세포가 G2 단계에서 유사 분열로 전환되는 것을 차단합니다.

과학적 연구에 따르면 활동성 간경변 환자의 간 추출물은 재생 중인 간세포의 유사분열 활동을 억제하는 효과가 없을 뿐만 아니라, 오히려 유의미하게 자극하는 것으로 나타났습니다. 이는 칼론이 간경변에서 재생 림프절의 발달을 촉진함을 시사합니다.

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간경변의 발병

괴사는 간에 특정한 변화를 초래하는데, 가장 중요한 변화는 간소엽의 붕괴, 섬유성 격막의 확산 형성, 그리고 재생성 결절의 출현입니다. 괴사의 원인과 관계없이, 간을 검사할 때 조직학적 소견은 항상 동일합니다. 부검에서 괴사 자체가 더 이상 발견되지 않을 수도 있습니다.

간세포 괴사 후 섬유화가 발생합니다. 따라서 문맥 간염 후, 1구역에 문맥문맥 섬유성 격막이 나타납니다. 3구역의 합류성 괴사는 문맥중심 섬유화를 유발합니다. 국소성 괴사 후 국소성 섬유화가 발생합니다. 세포 사멸 부위에 재생 결절이 형성되어 간의 정상적인 구조를 파괴하고 간경변을 유발합니다.

동모양혈관은 문맥중심 격막 부위의 재생 림프절 주변을 따라 보존됩니다. 문맥에서 기능하는 간 조직, 특히 림프절 중심부(3구역)로의 혈액 공급이 차단되어, 원인이 제거된 후에도 간경변이 진행될 수 있습니다. 디세 공간에 병적인 콜라겐 기질이 형성되어 동모양혈관의 혈액과 간세포 간의 정상적인 대사가 방해를 받습니다.

섬유아세포는 죽은 간세포와 증식하는 소관 주변에 나타납니다. 섬유화(콜라겐화)는 처음에는 가역적이지만, 1구역과 세포가 없는 소엽에 격막이 형성된 후에는 비가역적으로 변합니다. 섬유성 격막의 위치는 간경변의 원인에 따라 다릅니다. 예를 들어, 혈색소증에서는 철 침착으로 인해 문맥 영역의 섬유화가 발생하고, 알코올 중독에서는 3구역의 섬유화가 우세합니다.

정상적으로 간 결합 조직 기질에는 IV형 콜라겐, 라미닌, 헤파란황산염, 프로테오글리칸, 피브로넥틴이 포함되어 있습니다. 이 모든 물질은 기저막에 존재합니다. 간 손상은 세포외 기질의 증가를 초래하는데, 이 세포외 기질에는 섬유를 형성하는 I형 및 III형 콜라겐과 프로테오글리칸, 피브로넥틴, 히알루론산, 그리고 기타 기질 당접합체가 포함되어 있습니다.

섬유성 흉터는 세포외 기질의 파괴보다 세포외 기질 형성 과정이 더 활발하게 진행되어 발생합니다. 이러한 과정은 복잡하고 다단계적인 과정입니다.

아마도 미래에는 이에 대한 더 나은 이해가 새로운 치료법 개발을 가능하게 할 것입니다. 초기 단계의 섬유증은 가역적인 과정이지만, 콜라겐 섬유와 재생 림프절 사이의 교차 결합을 특징으로 하는 간경변은 비가역적입니다.

간 성상세포(지방세포, 지방 저장 세포, 이토 세포 또는 혈관주위세포라고도 함)는 섬유화의 핵심 역할을 합니다. 이 세포는 내피 세포와 간세포의 굴모양 표면 사이의 디세 공간에 위치합니다. 유사한 혈관주위 세포는 신장과 다른 조직에서도 발견됩니다. 휴식 상태에서 간 성상세포는 비타민 A를 함유한 지방 방울을 함유하며, 신체의 주요 레티노이드 저장량을 보유하고 있습니다. 이 세포는 근육 조직에서 발견되는 필라멘트 형성 단백질인 데스민을 발현합니다.

간 손상은 성상세포를 활성화합니다. 성상세포는 증식하고 비대해지며, 레티노이드를 함유한 지방 방울이 사라지고, 조면소포체(rough endoscopy reticulum)가 증가하며, 특정 평활근 단백질인 α-액틴이 나타납니다. 증식과 섬유화를 자극하는 사이토카인 수용체의 수가 증가합니다. 현재까지 성상세포를 활성화하는 요인들에 대한 연구는 미흡합니다. 쿠퍼 세포에서 분비되는 형질전환성장인자-베타(TGF-β)가 어느 정도 중요한 역할을 할 것으로 추정됩니다. 또한, 성상세포 활성화 인자는 간세포, 혈소판, 림프구에서도 분비될 수 있습니다.

활성화된 세포에 작용하는 사이토카인은 증식을 유도하고(예: 혈소판 유래 성장 인자), 섬유화(예: TGF-β)를 촉진할 수 있습니다. 섬유아세포 성장 인자, 인터루킨-1(IL-1), 상피세포 성장 인자(EGF), 종양괴사인자-α(TNF-α)를 포함한 여러 다른 성장 인자와 사이토카인도 성상세포에 작용합니다. 이 중 일부는 쿠퍼 세포뿐만 아니라 성상세포 자체에서도 분비되어 자가분비 조절을 담당합니다. 또한, 성상세포는 알코올 대사 과정에서 생성되는 아세트알데히드와 알코올이나 과도한 철분의 손상으로 생성되는 지질 과산화 생성물의 영향을 받습니다. 트롬빈은 성상세포의 증식을 촉진합니다. 성상세포에 의한 세포외기질의 손상은 성상세포의 활성화를 촉진합니다.

활성화된 성상세포(근섬유아세포)는 평활근 세포와 유사한 특성을 가지며 수축할 수 있습니다. 이들은 엔도텔린-1을 합성하여 수축을 유발합니다. 따라서 이 세포들은 혈류 조절에도 관여할 수 있습니다.

섬유 조직 형성의 또 다른 주요 요인은 기질 단백질의 파괴입니다. 이는 금속단백분해효소(metalloproteinases)라고 불리는 여러 효소에 의해 제공됩니다. 이러한 효소는 콜라게나제, 젤라티나제, 스트로멜리신의 세 가지 주요 그룹으로 나뉩니다. 콜라게나제는 간질성 콜라겐(I형, II형, III형), 젤라티나제(기저막 콜라겐, IV형), 그리고 젤라틴을 파괴합니다. 스트로멜리신은 프로테오글리칸, 라미닌, 젤라틴, 피브로넥틴을 포함한 여러 다른 단백질도 파괴할 수 있습니다. 이러한 효소들은 주로 쿠퍼 세포와 활성화된 성상세포에서 합성됩니다. 금속단백분해효소의 활성은 금속단백분해효소 조직 억제제(TIMPs)에 의해 억제됩니다. 활성화된 성상세포는 TIMP-1을 분비하여 섬유 조직 합성뿐만 아니라 기질 파괴에도 중요한 역할을 합니다. 알코올성 간질환의 경우, 전경화 및 간경화 단계에서 혈액 내 TIMP 함량이 증가하는 것으로 밝혀졌습니다.

간 손상 후, 디세 공간 기질의 초기 변화가 매우 중요해집니다. 즉, 섬유소를 구성하는 I, III, V형 콜라겐과 피브로넥틴의 침착이 일어납니다. 동혈관(sinusoids)은 모세혈관으로 변하고("모세혈관화"), 내피세포의 창(fenestrae)이 사라지면서 간세포와 혈액 간의 대사가 교란됩니다. 실험 결과, 동혈관 협착은 간의 혈관 저항을 증가시키고 문맥 고혈압을 유발하는 것으로 나타났습니다. 섬유화가 진행되면 간 구조가 손상되어 간경변과 문맥 고혈압이 발생합니다.

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간의 사이토카인과 성장인자

사이토카인은 섬유화 작용 외에도 여러 다른 기능을 수행합니다. 이러한 단백질은 호르몬처럼 작용하여 세포 분화를 조절하고 정상적인 항상성을 유지하거나 회복합니다. 또한 간 내 세포 간 상호작용뿐만 아니라 간과 다른 장기를 연결하는 역할도 합니다. 사이토카인은 아미노산, 단백질, 탄수화물, 지질, 미네랄의 대사 조절에 관여합니다. 또한 글루코코르티코이드와 같은 고전적인 호르몬과도 상호작용합니다. 많은 사이토카인이 특정 염증 유발 효과 외에도 성장인자처럼 작용하기 때문에, 사이토카인과 성장인자를 분리하려는 시도는 다소 인위적인 것으로 보입니다.

간, 특히 쿠퍼 세포에서 TNF-α, IL-1, IL-6와 같은 염증 유발 사이토카인이 생성됩니다. 또한, 혈액 사이토카인은 간에서 불활성화되어 전신 작용을 약화시킵니다. 간경변증에서 이러한 불활성화의 저해가 간경변증에서 관찰되는 일부 면역 질환의 원인일 가능성이 있습니다.

사이토카인은 장에서 방출된 내독소에 의해 활성화된 단핵구와 대식세포의 참여로 생성됩니다. 간경변증에서 내독소혈증은 장벽의 투과성 증가와 내독소를 흡수하여 중화하고 제거하는 쿠퍼 세포의 활성 억제로 인해 발생합니다. 이로 인해 과도한 모노카인이 생성됩니다.

사이토카인은 발열, 식욕 부진 등 간경변의 일부 전신 증상을 유발합니다. TNF-α, IL-1, 인터페론-α는 지방산 합성을 증가시켜 지방간 질환을 유발합니다.

사이토카인은 간 재생을 억제합니다. IL-6, IL-1, TNF-α의 영향으로 간은 C-반응성 단백질, A-아밀로이드, 합토글로빈, 보체 인자 B, 알파1-항트립신을 포함한 급성기 단백질을 합성하기 시작합니다.

간은 바이러스성 간염이나 절제술과 같은 심각한 손상 후에도 비정상적으로 높은 재생 능력을 가진 것으로 알려져 있습니다. 재생은 성장 인자와 세포막의 특정 수용체의 상호작용으로 시작됩니다.

간세포 성장 인자(HGF)는 성숙 간세포의 DNA 합성을 촉진하는 가장 강력한 물질로, 손상 후 간 재생을 시작합니다. 간세포(성상세포 포함)뿐만 아니라 다른 조직 세포와 종양 세포에서도 합성될 수 있습니다. 간세포 성장 인자의 합성은 IL-1α, IL-1β, TGF-β, 글루코코르티코이드를 포함한 여러 요인에 의해 조절됩니다. TGF의 영향으로 멜라닌 세포나 조혈 세포와 같은 다른 세포의 성장도 촉진됩니다.

상피세포 성장인자(EGF)는 간세포 재생 과정에서 생성됩니다. 간세포 막에는 수많은 EGF 수용체가 있으며, 간세포 핵에도 존재합니다. EGF는 재생이 특히 활발하게 일어나는 1번 영역에서 가장 활발하게 흡수됩니다.

성장 인자 a. (TGF-알파)는 분자 길이의 30~40%를 차지하는 사슬 영역을 가지고 있으며, 이 영역은 EGF와 상동성이 있어 EGF 수용체에 결합하여 간세포 증식을 자극할 수 있습니다.

형질전환 성장인자 베타1(TGF-베타1)은 간세포 증식의 주요 억제제로 추정됩니다. 간 재생 과정에서 비실질 세포에서 다량으로 분비됩니다. 세포 배양 실험에서 TGF-베타1은 자극 효과와 억제 효과를 모두 나타냈는데, 이는 세포의 특성과 배양 조건에 따라 달랐습니다.

간세포 배양에 의한 아미노산 흡수는 EGF의 영향으로 증가하고, TGF-beta의 영향으로 감소한다.

모든 성장인자와 사이토카인의 영향은 서로의 상호작용을 통해서만 실현됩니다. 이 상호작용의 메커니즘은 복잡하며, 이에 대한 정보의 양은 빠르게 증가하고 있습니다.

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섬유화 모니터링

특정 단백질과 대사산물은 결합 조직 대사에 관여하며, 그 함량은 혈장에 유입될 때 측정될 수 있습니다. 안타깝게도 이러한 방식으로 얻은 데이터는 간이 아닌 신체 전체의 섬유화 활동을 반영합니다.

프로콜라겐 분자로부터 III형 콜라겐 섬유가 합성되는 동안 III형 프로콜라겐의 아미노 말단 펩타이드(P-III-P)가 방출됩니다. 혈청 내 이 펩타이드의 함량은 진단적 가치는 없지만, 특히 알코올 중독 환자의 간 섬유화 모니터링에 도움이 됩니다. 만성 간 질환, 원발성 담즙성 간경변(PBC) 및 혈색소침착증에서 P-III-P 수치의 상승은 섬유화보다는 염증 및 괴사를 반영할 수 있습니다. 이 펩타이드의 수치는 소아, 임산부 및 신부전 환자에서 상승합니다.

프로콜라겐 IV형 프로펩타이드, 라미닌, 운둘린, 히알루론산, TIMP-1, 인테그린-베타 1 등 다른 물질들도 연구되었습니다. 일반적으로 이러한 요인들은 과학적 관심 대상이며 임상적 의의는 없습니다. 간 섬유화 및 간경변 진단에 있어 혈청학적 검사는 간 생검을 대체할 수 없습니다.

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문맥 고혈압의 병인

문맥 고혈압은 간경변증의 가장 중요한 증후군이며 발생 원인이 복잡합니다.

문맥 고혈압의 발병에 중요한 주요 메커니즘은 다음과 같습니다.

• 간의 혈류가 정맥동 후 차단됨(재생 간세포의 마디나 섬유 조직의 증식으로 인해 문맥 가지가 압박됨)
• 정맥동 주위 섬유증
• 간소엽내 결합 조직 중격에 동정맥 문합이 존재함(간 동맥 압력이 문맥으로 전달됨)
• 문맥 침윤 및 섬유증
• 간으로의 혈류 증가

이 중 처음 세 가지 요인은 정맥동 내 압력을 증가시키고 복수와 간부전의 발병에 영향을 미칩니다.

문맥 고혈압의 마지막 두 가지 메커니즘은 정맥동압의 증가와 문맥 고혈압의 간외 증상 발생에 책임이 있습니다.

문맥 고혈압의 결과로 간경변의 가장 중요한 임상적 증상인 문맥 대정맥 문합, 복수, 비장비대가 발생합니다.

문맥정맥 문합술 및 간 실질 우회술의 중요한 결과는 간 실질의 부분적인 기능 정지입니다. 이는 다시 균혈증(간의 망상조직구계 기능 정지, 장내 세균 불균형 및 기능 장애의 결과), 내독소혈증, 알도스테론, 에스트로겐, 히스타민 의 불활성화 부족, 간으로의 간자극물질(인슐린, 글루카곤 ) 공급 감소 및 간세포 기능 장애의 발생에 기여합니다.

문맥동맥 단락술의 가장 심각하고 예후가 좋지 않은 결과는 외인성(문맥동맥) 혼수 상태입니다.

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간세포 부전의 병인

문맥 고혈압과 함께 간세포 부전 증후군은 간경변의 가장 중요한 증상으로 다음과 같은 원인으로 발생합니다.

• 1차 병원성(병인) 요인과 자가면역 과정의 지속적인 작용
• 간의 혈역학적 장애(문맥정맥 문합을 통한 간에서의 혈액 배수, 간내 혈액 분류 및 간 실질로의 혈액 공급 감소, 소엽내 미세순환 장애).

이러한 요인들로 인해 기능하는 간세포의 양과 기능적 활동이 감소하여 간세포 기능 부전이 발생하게 되는데, 가장 심각한 증상은 간 혼수상태이다.

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조짐 간경변증

간경변은 수년간 무증상일 수 있습니다. 간경변의 초기 증상은 종종 비정형적입니다(전신 쇠약, 식욕 부진, 권태감, 체중 감소). 간은 보통 만져지고 단단하며, 가장자리가 뭉툭하지만, 때로는 크기가 작아 만져지기 어려울 수 있습니다. 림프절은 일반적으로 만져지지 않습니다.

일반적으로 영양실조와 식욕부진, 열악한 식습관, 담즙 분비 부족은 지방과 지용성 비타민의 흡수 장애를 유발합니다. 알코올성 간질환으로 인한 간경변 환자는 췌장 효소 결핍이 흔하며, 이는 흡수 장애에 기여합니다.

담즙 정체가 있는 경우(예: 원발성 담즙성 간경변증) 황달, 가려움증, 황색종이 발생할 수 있습니다. 문맥 고혈압은 식도 및 위 정맥류로 인한 위장관 출혈, 위병증 또는 정맥류성 치질, 비장비대 및 비장비대증, 문맥전신성 뇌병증 및 복수로 인해 악화될 수 있습니다. 질병 말기에는 간부전이 발생하여 응고병증, 간신증후군, 황달 및 간성 뇌병증이 발생할 수 있습니다.

다른 임상적 특징은 만성 간 질환이나 만성 알코올 남용을 나타낼 수 있지만 간경변의 특징은 아닙니다. 근육 소모, 손바닥 홍반, 이하선 비대, 흰 손톱, 듀피트렌 수축, 거미상 혈관종(정상 < 10), 남성 유방비대증, 겨드랑이 탈모, 고환 위축, 말초 신경병증 등이 있습니다.

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양식

만성 확산성 간 질환에 대한 국제 분류(세계 간 질환 연구 협회, 아카풀코, 1974년; WHO, 1978년)에서는 간경변증을 미세결절형, 거대결절형, 혼합형(거대-미세결절형) 및 불완전 중격형으로 구분합니다.

간경변을 구분하는 주요 기준은 결절의 크기입니다.

미세결절성 간경변증에서는 간 표면이 직경 약 1~3mm의 작은 결절들로 나타나며, 이 결절들은 규칙적으로 배열되어 거의 같은 크기를 가지고 있으며, 약 2mm 너비의 얇은 반흔 조직으로 구분됩니다. 현미경적으로는 얇고 거의 같은 너비의 결합 조직 격막이 특징적이며, 이는 간소엽을 여러 개의 가소엽으로 나눕니다. 크기가 거의 같은 가소엽에는 일반적으로 문맥로와 간정맥이 포함되지 않습니다.

미세결절성 간경변증의 경우 간은 크게 비대해지지 않거나 정상적인 크기를 유지합니다. 이러한 형태의 간경변증은 만성 알코올 중독, 담관 폐쇄, 혈색소침착증, 그리고 장기간 지속되는 간정맥 울혈에서 가장 흔하게 나타납니다.

거대결절성 간경변증에서는 간이 대개 심하게 변형됩니다. 간 표면은 크기가 서로 다른(직경 3mm 이상, 때로는 최대 5cm까지) 불규칙하게 위치한 결절로 나타나며, 이 결절들은 불규칙하고 폭이 다른 결합 조직 가닥으로 분리되어 있습니다. 현미경적으로 거대결절성 간경변증은 크기가 서로 다른 가소엽(pseudolobule)을 특징으로 합니다. 가소엽은 폭이 서로 다른 가닥으로 이루어진 불규칙한 결합 조직 망으로, 종종 세 개 이상의 촘촘한 문맥 삼합체(portal triad)와 중심정맥을 포함합니다.

간의 혼합형 거대-미세결절성 간경변증은 미세결절성 간경변증과 거대결절성 간경변증의 특징을 결합한 것으로, 대부분의 경우 미세결절성 간경변증에서 거대결절성 간경변증으로 전환되는 중간 단계를 나타냅니다.

일반적으로 혼합형은 작은 노드와 큰 노드의 수가 거의 같습니다.

불완전 중격 간경변증은 실질을 박리하는 결합 조직 중격의 존재를 특징으로 하며, 종종 문맥장을 중심 정맥에 연결하지 않고 맹검으로 끝나는 경우가 많습니다. 재생이 나타나지만 결절성보다는 미만성입니다. 조직학적으로는 이중층 간판과 간세포의 가소관 증식("로제트 형성")으로 나타납니다.

또한, 현미경적으로는 단엽형, 다엽형, 단다엽형 간경변증이 구별됩니다.

전형적으로, 간의 미세결절성 간경변증은 단엽성(미세결절성 결절이 한 소엽의 일부로 구성됨)이고, 거대결절성 간경변증은 다엽성(거짓 소엽이 여러 소엽의 잔여물을 포함함)이며, 거대미세결절성 간경변증은 단엽성(단엽성 소엽과 다엽성 소엽의 수가 거의 같음)입니다.

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간경변의 분류

간경변증에 대한 단일 분류는 없습니다. 대부분의 전문가들은 병인, 형태학적 특징, 문맥 고혈압 및 간세포 부전의 단계, 염증 과정의 활성도, 그리고 경과의 변이에 따라 간경변증을 분류하는 것이 적절하다고 생각합니다.

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진단 간경변증

간경변은 간에서 여러 개의 림프절이 섬유화와 함께 발견될 때 진단됩니다. 이는 개복술이나 복강경 검사와 같은 직접적인 영상 검사를 통해 확인할 수 있습니다. 그러나 간경변 진단을 위해 개복술을 시행하는 것은 권장되지 않습니다. 대상성 간기능이 있는 경우에도 간부전을 유발할 수 있기 때문입니다.

복강경 검사 중에 간 표면에 결절이 보이는데, 이 결절에 표적 생검을 실시할 수 있습니다.

신티그래피에서 방사성의약품 흡수 감소, 불균일한 분포, 그리고 비장과 골수에서의 흡수가 관찰되었습니다. 림프절은 시각화되지 않았습니다.

초음파 검사(간 초음파)에서 간경변의 징후는 간 조직의 밀도 불균형과 에코 발생 증가 부위입니다. 미상엽이 비대해집니다. 그러나 복수가 나타나기 전까지는 초음파 소견만으로 간경변을 진단할 수 없습니다. 재생 림프절은 국소성 간 병변과 유사할 수 있습니다. 악성 가능성을 배제하기 위해 알파태아단백(α-fetoprotein) 수치를 동적으로 관찰하거나 측정하는 것이 필요합니다.

컴퓨터 단층촬영(CT)을 이용한 간경변 및 합병증 진단은 비용 효율적입니다. 복부 CT는 간의 크기를 평가하고 림프절로 인한 표면의 불균일성을 보여줍니다. CT 스캔은 재생 림프절과 간 조직의 나머지 부분을 구분할 수 없습니다. CT 스캔은 지방 침윤, 철 침착으로 인한 간 조직 밀도 증가, 그리고 공간 점유 병변을 감지할 수 있습니다. 조영제를 정맥 주사한 후 문맥과 간정맥, 측부 혈관 및 비장이 관찰되는데, 이는 문맥 고혈압의 확실한 징후입니다. 일반적으로 비장이나 식도 주변에 위치한 큰 측부 혈관을 발견하는 것은 만성 문맥계 전신성 뇌병증의 임상 징후에 대한 추가 정보를 제공합니다. 복수가 발견될 수 있습니다. 담낭이나 총담관에 결석이 있는 경우 CT 스캔에서 그 그림자가 보일 수 있습니다. CT 스캔은 간경변의 진행 과정을 모니터링하는 효과적인 방법입니다. CT 유도 표적 간 생검은 최소한의 위험으로 수행할 수 있습니다.

생검으로 간경변을 진단하는 것은 어려울 수 있습니다. 레티쿨린 염색과 콜라겐 염색을 통해 결절 주변에 섬유 조직 테두리가 보일 수 있습니다.

문맥로의 부재, 혈관 패턴의 붕괴, 문맥의 가지를 수반하지 않는 간동맥의 가지가 발견되는 것, 섬유성 격막이 있는 림프절의 존재, 다른 부위의 간세포 크기와 모양의 이질성, 간막의 두꺼워짐은 진단에 중요합니다.

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간 기능 평가

간부전은 황달, 복수, 뇌병증,혈청 알부민 수치 저하, 프로트롬빈 결핍증 등의 증상을 나타내며, 이는 비타민 K 투여로는 교정할 수 없습니다.

문맥 고혈압은 식도의 비장비대와 정맥류, 그리고 문맥의 압력 증가를 바탕으로 진단되는데, 이는 현대 연구 방법을 통해 검출할 수 있습니다.

임상적, 조직학적 소견과 간 기능의 생화학적 지표를 동적으로 모니터링하면 간경변의 진행 과정을 평가할 수 있으며, 이는 진행성, 퇴행성 또는 안정적일 수 있습니다.

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간경변 진단의 예시

각 환자의 진단은 원인, 형태학적 변화, 그리고 간 기능을 고려하여 내려져야 합니다. 자세한 임상 진단 사례는 아래와 같습니다.

1. 간세포 기능 부전과 문맥 고혈압을 동반한 B형 간염으로 인한 대형 결절성 진행성 간경변증.
2. 간세포 기능 부전과 최소한의 문맥 고혈압 징후를 동반한 소결절성 퇴행성 알코올성 간경변증입니다.
3. 담관 협착으로 인한 경미한 간세포 기능 부전 및 문맥 고혈압을 동반한 혼합된 소형 및 대형 결절성 진행성 간경변증입니다.

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간경변증의 실험실 및 기기 데이터

1. 전혈구검사: 빈혈(보통 비대상성 간경변증과 함께 발생), 비장기능항진증 증후군 발생 시 - 전혈구감소증; 간경변증 악화 기간 동안 - 백혈구증가(백혈구 구성이 왼쪽으로 이동할 수 있음), ESR 증가.
2. 일반 소변 분석: 질병의 활성기 및 간신증후군이 발병할 때 - 단백뇨, 원주뇨, 미세혈뇨.
3. 혈액 생화학: 간경변의 활동기 및 비대상기, 그리고 간세포 기능 부전의 발생과 함께 변화가 더욱 두드러집니다. 결합 및 비결합 빌리루빈 분획 모두 증가를 동반한 고빌리루빈 혈증; 저알부민혈증, 고알파2- 및 고γ-글로불린혈증; 높은 티몰 수치 및 낮은 승화물 검사 수치; 저프로트롬빈혈증; 요소 및 콜레스테롤 수치 감소;알라닌 아미노전이효소, γ-글루타밀 트랜스펩티다제 및 장기 특이적 간 효소(과당-1-인산 알돌라제, 아르기나제, 뉴클레오티다제, 오르니틴 카르바모일전이효소)의 높은 활성; 활동성 간경변에서는 염증 과정의 생화학적 징후가 두드러집니다. 혈중 합토글로빈, 피브린, 시알산, 혈청유사체 함량이 증가합니다. 콜라겐의 전구체인 프로콜라겐-III 펩타이드의 함량이 증가하는데, 이는 간에서 결합 조직 형성이 심각하다는 것을 나타냅니다(정상적으로 아미노말단 프로콜라겐-III 펩타이드의 함량은 5~12ng/ml 범위입니다).
4. 면역학적 혈액 검사: T 림프구 억제인자의 양과 활성 감소, 면역글로불린 수치 증가, T 림프구의 간 특이적 지단백질에 대한 과민 반응이 관찰됩니다. 이러한 변화는 간경변증 활동기에서 더욱 두드러집니다.
5. 간 초음파: 간경변 초기 단계에서는 간비대가 관찰되고, 간 실질은 균질하며, 때로는 고에코를 보입니다. 질병이 진행됨에 따라 미세결절성 간경변증에서는 실질의 에코가 균질하게 증가합니다. 거대결절성 간경변증에서는 간 실질이 비균질하며, 일반적으로 직경 2cm 미만의 고밀도 재생 결절이 관찰되고, 재생 결절로 인해 간 윤곽이 불규칙할 수 있습니다. AI Shatikhin과 IV Makolkin(1983)은 직경 1cm 이하의 에코 포함물을 소초점성 음향 불균일성으로, 1cm 이상의 에코 포함물을 대초점성 음향 불균일성으로 분류할 것을 제안했습니다. 이 경우, 소초점성 불임은 미세결절성 간경변증에 더 자주 해당하고, 대초점성 불임은 거대결절성 간경변증에, 그리고 두 크기의 불균질성 존재는 거대-미세결절성 간경변증이 혼합된 형태에 해당합니다. 섬유화가 진행됨에 따라 간 우엽의 크기는 감소하고 좌엽과 미상엽은 증가합니다. 간경변 말기에는 간의 크기가 현저히 감소할 수 있습니다. 비장 비대와 문맥 고혈압 증상도 관찰됩니다.
6. 복강경 검사. 거대결절성 간경변증은 다음과 같은 특징적인 소견을 보입니다. 둥글거나 불규칙한 모양의 큰(직경 3mm 이상) 결절이 관찰됩니다. 결절 사이에는 깊은 반흔성 결합조직이 회백색으로 함몰되어 있습니다. 새로 형성된 결절은 밝은 빨간색이고, 이전에 형성된 결절은 갈색입니다. 미세결절성 간경변증은 간의 경미한 변형을 특징으로 합니다. 간은 밝은 빨간색 또는 회분홍색을 띠며, 직경 0.3cm 이하의 결절이 관찰됩니다. 경우에 따라 재생 결절은 보이지 않고 간 피막이 두꺼워지는 것만 관찰됩니다.
7. 간 생검. 미세결절성 간경변증은 간소엽을 거의 같은 크기의 개별적인 가소엽으로 분리하는 얇고 폭이 같은 결합 조직 격막을 특징으로 합니다. 가소엽에는 간문맥로와 간정맥이 드물게 포함됩니다. 각 가소엽 또는 대부분의 가소엽이 이 과정에 관여합니다. 재생 결절은 3mm를 넘지 않습니다. 거대결절성 간경변증은 다양한 크기의 가소엽, 다양한 폭의 가닥 형태로 불규칙하게 배열된 결합 조직 망을 특징으로 하며, 종종 촘촘하게 배열된 간문맥 삼중주와 중심정맥을 포함합니다. 혼합형 거대미세결절성 간경변증은 미세결절성 간경변증과 거대결절성 간경변증의 특징을 모두 보입니다.

불완전 중격 간경변증은 다음과 같은 증상을 특징으로 합니다.

• 실질을 절개하는 결합 조직 중격(종종 문맥장과 중심 정맥을 연결하지 않고 끝남)
• 재생성 결절은 보이지 않습니다.
• 재생은 본질적으로 확산적이며 이중열 간판과 간세포의 유사관 증식의 형태로 나타납니다.

7. 방사성동위원소 스캔 검사에서 간비대, 간의 광범위한 변화, 비장비대가 관찰됩니다. 방사성동위원소 간조영술에서 간의 분비-배설 기능 저하가 관찰됩니다.
8. 간경변증의 경우 혈청에서 B형, C형, D형 간염 바이러스의 표지자가 검출됩니다.
9. FEGDS와 식도 및 위의 X선 검사에서 식도와 위의 정맥류, 만성 위염이 발견되고, 일부 환자에게는 위궤양이나 십이지장 궤양이 발견됩니다.

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임상적 및 형태학적 관계

1. 영양학적 특성. 간경변증에서는 지방 저장량과 근육량이 감소하는 경우가 많으며, 특히 알코올 중독자와 Child 그룹 C에 속하는 환자에서 더욱 그렇습니다. 근위축은 근육의 단백질 합성 감소로 인해 발생하며, 이는 신체 전체의 단백질 대사 장애와 관련이 있습니다. 질병이 진행됨에 따라 안정 시 신체의 에너지 소비량이 증가합니다. 이러한 양상은 환자의 영양 상태가 좋지 않은 경우 간 이식 후에도 지속됩니다.

간경변 환자는 미각과 후각 기능이 저하될 수 있습니다. 환자(특히 알코올 중독 환자)가 구강 상태와 위생 관리에 충분히 주의를 기울이지 않으면 치아와 치주 조직이 자주 손상될 수 있지만, 간경변 자체가 이러한 질환의 원인이 되는 것은 아닙니다.

2. 눈 증상: 간경변 환자는 일반 인구에 비해 눈꺼풀 수축과 상안검 지연이 발생할 확률이 높습니다.

갑상선 질환의 징후는 없습니다. 혈청 유리 티록신 수치는 정상입니다.

3. 알코올성 간경변증에서는 이하선의 비대와 듀피트렌 수축이 나타날 수도 있습니다.
4. 곤봉증과 비대성 골관절염은 간경변, 특히 담관성 간경변을 악화시킬 수 있습니다. 혈소판 혈전이 폐동정맥 단락을 통해 말초 순환계로 쉽게 이동하여 모세혈관을 막아 혈소판 유래 성장인자를 방출함으로써 발생할 수 있습니다.
5. 근육 경련은 건강한 간을 가진 사람보다 간경변증 환자에서 훨씬 더 자주 발생합니다. 근육 경련의 빈도는 복수, 낮은 평균 동맥압, 그리고 혈장 레닌 활성도와 상관관계가 있습니다. 근육 경련은 종종 경구용 퀴닌 황산염으로 성공적으로 치료됩니다. 매주 인간 알부민을 수혈하면 유효 순환 혈액량을 증가시킬 수 있습니다.
6. 지방변은 췌장염이나 알코올 중독이 없더라도 흔히 발생합니다. 지방변은 간에서 담즙산 분비가 감소하여 발생할 수 있습니다.
7. 비장비대와 전방 복벽의 확장된 정맥 측부혈관은 일반적으로 문맥 고혈압의 존재를 나타냅니다.
8. 복수를 동반한 복벽 탈장은 흔합니다. 생명을 위협하거나 복수가 충분히 보상되지 않는 한, 근본적인 치료는 권장되지 않습니다.
9. 위장관 증상. 내시경 검사에서 정맥류가 발견됩니다. 간경변 환자 324명을 대상으로 한 연구에서 11%에서 소화성 궤양이 발견되었습니다. HBsAg 보유자에서는 궤양 발생 빈도가 더욱 높았습니다. 70%의 경우 무증상이었습니다. 궤양은 위보다 십이지장에서 더 자주 발생했고, 치유 속도가 더 느렸으며, 간경변이 없는 환자보다 재발률이 더 높았습니다.

알코올성 간경변증 환자의 소장에서 장내 세균총 이상증이 발생하는 빈도는 30%이며, 복수가 있는 경우 복수가 없는 경우보다 더 흔하게 발생합니다(복수가 있는 경우 37%, 복수가 없는 경우 5%).

10. 원발성 간암은 담관성 간경변과 심장성 간경변을 제외한 모든 형태의 간경변에서 흔히 발생하는 합병증입니다. 간경변증에서 간외 종양이 발생하는 경우가 드물기 때문에 종양의 간 전이는 드물다고 알려져 있습니다. 그러나 간경변증이 있는 환자와 없는 환자에서 전이성 간암의 빈도를 비교한 결과, 간경변증의 유무는 전이에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다.
11. 담석. 만성 간 질환 환자의 초음파 검사 결과, 남성의 18.59%, 여성의 31.2%에서 담석(주로 색소성 담석)이 발견되었으며, 이는 전체 인구의 4~5배에 달하는 수치입니다. 담석의 존재는 생존율에 영향을 미치지 않습니다. 담즙산과 비포합 빌리루빈의 비율이 낮고 담즙 내 단일포합 빌리루빈 수치가 매우 높으면 색소성 담석이 발생하기 쉽습니다. 합병증이 없는 담석 질환의 경우, 수술 위험이 매우 높으므로 수술적 치료를 피해야 합니다.
12. 만성 재발성 췌장염과 췌장 석회화는 알코올성 간 질환에서 흔히 발생합니다.
13. 심혈관계 손상. 간경변 환자에서 관상동맥과 대동맥의 죽상경화증은 일반 인구에 비해 발생 빈도가 낮습니다. 부검 결과 간경변이 있는 간경변 환자의 심근경색 발생 빈도는 간경변이 없는 사람보다 거의 4배 낮습니다. 간경변에서는 심박출량과 심박수가 증가하고, 총 말초혈관 저항과 동맥압은 감소합니다. 운동부하 검사에서 심박수와 심박출량의 최대값이 예상값에 도달하지 못하고 자율신경계 기능 장애 징후가 나타납니다. 혈관 긴장도 감소로 인해 순환 혈액량 증가에 대한 순환계와 신장의 반응이 충분히 표현되지 않습니다. 이는 부분적으로 카테콜아민에 대한 민감도 감소와 혈관벽의 산화질소 합성 증가 때문입니다. Child 군 C에 속하는 간경변 환자의 호기 중 산화질소 함량은 건강한 사람보다 2배 높습니다.
14. 신장 손상. 모든 형태의 간경변에서 신장의 혈액 순환이 저하됩니다. 특히 피질로의 혈액 공급이 저하되어 간신증후군이 발생합니다. 간경변 말기에는 동맥 저혈압과 쇼크가 발생하여 급성 신부전을 유발합니다.

사구체에서는 사구체간질과 모세혈관 벽이 비후되는 간경변성 사구체경화증이 나타납니다. 사구체간질에는 IgA 침착물이 흔히 발견되며, 특히 알코올 중독에서 흔합니다. 이러한 변화는 대개 잠복적으로 발생하지만, 때때로 증식성 반응과 사구체 부전의 임상적 징후를 동반할 수 있습니다. 한랭글로불린혈증과 막증식성 사구체신염은 만성 C형 간염을 배경으로 발생합니다.

15. 감염성 합병증. 간경변증에서는 세망내피계 세포의 식세포 활동이 감소하는데, 이는 부분적으로 문맥대혈관 단락(portosystemic shunting)에 의한 혈액 순환 때문입니다. 결과적으로 세균 감염(대개 장내 미생물총에 의한)이 자주 발생합니다. 이러한 합병증은 간경변증 환자의 4.5%에서 매년 관찰됩니다.

패혈증은 간경변 말기에서 흔히 관찰되므로, 발열과 환자 상태 악화가 있는 모든 경우에는 패혈증을 배제해야 합니다. 패혈증은 종종 적시에 진단되지 않습니다. 자발성 세균성 복막염의 가능성을 간과해서는 안 됩니다. 비대상성 간경변 환자의 입원 중 감염을 예민하게 나타내는 지표는 혈장 내 IL-6 수치(200 pg/ml 이상)입니다.

간경변 환자의 결핵 발생률은 감소했지만, 결핵성 복막염은 여전히 발생하며 종종 진단되지 않고 있습니다. 또한 간경변 환자의 호흡기 감염이 경미해진 것으로 나타났습니다.

16. 약물 대사. 간 생검 결과, 기능하는 간세포 수 감소로 인해 약물 대사가 감소한 것으로 나타났습니다. 나머지 간세포의 대사 활동은 감소하지 않았습니다.

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조직적합성 항원(HLA)

HLA-B8 항원은 HBsAg이 없는 만성 간염 환자의 60%에서 검출됩니다. 이들은 대개 40세 미만의 여성이며, 코르티코스테로이드 치료로 관해에 도달할 수 있습니다. 혈청학적 검사에서 비특이적 항체와 높은 수준의 γ-글로불린이 검출됩니다. HBsAg 양성 만성 간염 환자에서는 HLA-B8 항원이 일반인과 유사한 빈도로 검출됩니다. HBsAg 음성 만성 간염 환자에서는 HLA 시스템 II 클래스의 Dw3 항원이 더 흔하게 검출됩니다.

알코올성 간질환의 경우, 지역에 따라 HLA 항원의 검출 빈도에 차이가 있습니다.

특발성 혈색소침착증과 HLA 시스템의 A3, B7, B14 항원 사이에 연관성이 확인되었습니다. A형 및 B형 HLA 항원과 유전적 연관성이 존재하므로 환자의 형제자매 중 이 질환에 걸릴 위험이 높은 사람을 식별할 수 있습니다.

HLA 시스템의 II형 항원과 원발성 담관 간경변증의 연관성에 대한 자료는 모순됩니다.

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고글로불린혈증

만성 간 질환은 혈청 내 글로불린, 특히 γ-글로불린 수치의 증가를 동반합니다. 전기영동 검사에서 고γ-글로불린혈증은 일반적으로 다클론성이지만, 드물게는 단클론성일 수도 있습니다. γ-글로불린 수치의 증가는 평활근에 대한 조직 자가항체와 같은 자가항체 수치의 증가로 부분적으로 설명됩니다. 주된 이유는 간에서 장 항원의 청소가 방해받기 때문입니다. 간경변증의 경우, 위장관에서 생성된 항원, 특히 대장균 항원에 대한 항체 수치가 혈청에서 증가합니다. 이러한 항원은 간을 우회하여 문맥-전신 문합이나 간 림프절 주위에 형성된 간내 단락을 통과합니다. 체순환으로 유입되면 특히 비장에서 항체 생성을 자극합니다. 전신 내독소혈증도 유사하게 발생할 수 있습니다. 또한, IgA와 항원 복합체는 체순환계로 유입될 수 있습니다. 만성 간 질환에서는 B 림프구를 억제하는 T-억제인자의 활성이 감소하여 항체 생성이 증가합니다.

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간생검의 진단적 가치

천자 생검은 간경변의 원인을 규명하고 활성도를 판단하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다. 생검에 금기 사항이 있는 경우(예: 복수 또는 혈액 응고 장애), 경정맥을 통해 시행해야 합니다. 질병의 진행 정도를 평가하기 위해 동적 생검을 시행하는 것이 좋습니다.

간경변증에서 충분히 큰 규모의 간 조직 샘플을 얻고 다른 장기(특히 담낭)의 손상을 피하기 위해 초음파나 CT 촬영 중에 시각적으로 통제되는 날카로운 바늘을 사용하여 표적 생검을 실시하는 것이 좋습니다.

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치료 간경변증

일반적으로 간경변 치료는 대증적 치료이며, 유해 물질 제거, 치료적 영양(추가 비타민 포함), 그리고 주요 증상 및 합병증 치료로 구성됩니다. 알코올과 간독성 약물은 피해야 합니다. 간에서 대사되는 약물의 용량은 줄여야 합니다.

식도 및 위 정맥류 환자는 출혈을 예방하기 위한 적절한 치료가 필요합니다. 치료 결과가 좋으면 간 섬유화 진행을 늦출 수 있습니다. 적절한 후보군에 속하는 말기 간부전 환자에게는 간 이식을 시행해야 합니다.

일부 환자들은 계속해서 알코올을 남용합니다. 의사는 입원 중 금단 증후군이 발생할 수 있다는 점에 대비해야 합니다.

대상성 간경변증은 간세포 기능 부전을 적시에 감지하기 위해 역동적인 모니터링이 필요합니다. 간경변증 치료는 균형 잡힌 식단을 준수하고 음주를 금하는 경우에만 효과적입니다.

환자가 지치지 않았다면 체중 1kg당 단백질 1g을 섭취하면 충분합니다. 메티오닌이나 기타 간 보호제는 추가로 처방해서는 안 됩니다. 버터와 기타 지방, 계란, 커피, 초콜릿 섭취를 거부하는 것은 치료적 효과가 없습니다.

안정형 간경변증에서는 분지쇄 아미노산의 추가 섭취를 권장할 필요가 없습니다. 중증 이영양증에서는 평소 식단에 소량의 음식을 불규칙적으로 자주 섭취하여 보충하는 것이 유용합니다. 3주 동안 완전 경장 영양 공급을 시행하면 알부민 수치가 증가하고 아동 기준 체계로 측정한 예후 지수가 개선됩니다.

부종과 복수를 동반한 간세포 기능 부전이 발병하면 음식과 함께 나트륨 섭취를 제한하고 이뇨제를 처방하는 것이 좋습니다. 뇌병증이 발생하면 단백질 섭취를 제한하고 락툴로오스나 락티톨을 처방해야 합니다.

문맥 고혈압은 특별한 치료가 필요할 수 있습니다.

간섬유증 예방 약물

간경변을 치료하는 목표 중 하나는 콜라겐 합성을 차단하는 것입니다.

프로콜라겐 분비에는 미세소관의 중합이 필요합니다. 이 과정은 콜히친과 같이 미세소관 복합체를 파괴하는 약물에 의해 차단될 수 있습니다. 콜히친을 하루 1mg씩 주 5일 투여하면 생존율이 증가하는 것으로 나타났습니다. 그러나 이 연구에서 콜히친으로 치료받은 환자들은 초기에 대조군보다 혈청 알부민 수치가 더 높았습니다. 또한, 환자들은 치료 순응도가 낮았고, 장기 추적 관찰에서 많은 환자들이 탈락했습니다. 이 연구는 간경변증 환자에서 콜히친의 장기 사용을 권장하기에는 결론이 불충분합니다. 그러나 콜히친은 비교적 안전하며, 보고된 유일한 부작용은 설사입니다.

코르티코스테로이드는 항염증 작용과 함께 프로필 하이드록실화효소를 억제합니다. 콜라겐 합성을 억제할 뿐만 아니라 프로콜라게나아제도 억제합니다. 자가면역성 만성 간염 치료에 사용됩니다.

γ-인터페론 및 HOE 077과 같은 기타 프로필 하이드록실화효소 억제제 등 여러 약물이 간 섬유증 치료에 제안되었습니다. 이러한 약물의 효과에 대한 임상 연구는 수행되지 않았습니다.

세포외 단백질 분해효소를 활성화하고 콜라겐 분해를 촉진하는 약물의 등장이 예상됩니다. 향후에는 결합 조직 단백질 합성을 직접 차단하는 유전자 치료법이라는 최신 간경변 치료법이 개발될 가능성이 있습니다.

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간경변의 수술적 치료

간경변증의 경우, 모든 수술은 높은 합병증 및 사망 위험을 동반합니다. 출혈이 없는 간경변증 환자의 수술 사망률은 30%이며, 생존 환자의 30%에서 합병증이 발생합니다. Child에 따르면 환자 A, B, C군의 수술 사망률은 각각 10%, 31%, 76%입니다. 담관 수술, 소화성 궤양 수술, 그리고 대장 절제술 후 예후는 특히 좋지 않습니다. 예후가 좋지 않은 요인으로는 낮은 혈청 알부민 수치, 동반 감염, 프로트롬빈 시간 증가 등이 있습니다.

환자가 간 이식을 예정한 경우, 이식이 더 어려워지므로 상부 위장관 수술을 받아서는 안 됩니다.

간경변증 동안 간에 형성되는 작은 간세포암 의 성공적인 분할 절제술에 대해 설명합니다.

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간경변증 관리를 위한 임상 지침

간경변 관리에는 여러 측면이 관여하며, 치료 계획은 간경변의 중증도, 원인 및 관련 요인을 고려하여 환자 개개인에게 맞춰야 합니다. 간경변 관리에 대한 일반적인 임상 지침은 다음과 같습니다.

1. 기저질환의 치료:

   • 간경변이 알코올로 인해 발생한 경우, 알코올 섭취를 중단하는 것이 중요합니다.
   • 간경변이 바이러스성 간염(B형 또는 C형 간염)으로 인해 발생하는 경우, 항바이러스제를 사용하여 바이러스를 억제하는 것을 치료 목표로 삼아야 합니다.
   • 지방간 질환이나 자가면역 질환 등 간경변의 다른 원인도 적절한 방법으로 치료해야 합니다.

2. 적절한 영양 섭취:

   • 간경변 환자는 간의 부담을 줄이는 식단을 따르는 것이 좋습니다. 여기에는 소금, 지방, 설탕 섭취를 줄이는 것이 포함됩니다.
   • 일부 환자는 영양 요구 사항을 충족하기 위해 고단백 식단 등 특별한 식단이 필요할 수 있습니다.

3. 검사 및 모니터링:

   • 간 상태와 치료 효과를 모니터링하기 위해 정기적으로 의사, 위장병 전문의 또는 간병인 전문의의 진찰을 받는 것이 필요합니다.
   • 혈액 검사, 간 효소 수치 등 간 기능 검사를 실시합니다.

4. 합병증 예방:

   • 간경변은 복강 내 출혈, 복수(복강 내 체액 축적), 간 혈관총 등 다양한 합병증을 유발할 수 있습니다. 이러한 합병증의 치료 및 예방에는 약물 치료나 시술이 필요할 수 있습니다.

5. 간에 해로운 약물과 물질 피하기:

   • 간경변 환자는 간을 손상시킬 수 있는 약물과 물질을 피해야 합니다.
   • 약물, 알코올, 니코틴 및 기타 유해 물질을 통제하지 않고 사용하면 간 상태가 악화될 수 있습니다.

6. 간 이식:

   • 보존적 치료에 반응하지 않는 중증 간경변의 경우, 간 이식이 필요할 수 있습니다. 환자를 평가하고 이식을 준비해야 합니다.

7. 감염 예방:

   • 간경변 환자는 간 손상이 더 심해지는 것을 막기 위해 A형 및 B형 간염 예방 접종을 받는 것이 좋습니다.

간경변 관리는 개별적인 접근이 필요하며 의사의 감독 하에 이루어져야 한다는 점을 강조하는 것이 중요합니다. 간경변 환자는 모든 권장 사항을 준수하고 질환을 효과적으로 관리하기 위해 전문의와 정기적으로 상담해야 합니다.

예보

간경변증은 종종 예측하기 어려운 예후를 보입니다. 원인, 손상 정도, 합병증 유무, 동반 질환, 신체 상태, 치료 효과 등 여러 요인에 따라 달라집니다.

소량이라도 계속 음주하는 환자는 예후가 매우 나쁩니다. Child-Turcotte-Pugh 분류법은 임상 및 검사실 데이터를 기반으로 질병의 중증도, 수술 위험도, 그리고 전반적인 예후를 평가하는 데 사용됩니다.

간경변은 일반적으로 비가역적이라고 믿어지지만, 혈색소증 과 윌슨병 환자를 관찰한 결과 치료를 통해 섬유화가 역전될 수 있는 것으로 나타났기 때문에 간경변이 비가역적이라는 개념은 입증되지 않았습니다.

간경변증은 항상 진행되는 것은 아니며, 치료를 통해 더 이상의 진행을 막을 수 있습니다.

간 이식 방법의 발달로 인해 간경변의 진행 과정을 예측해야 하는 필요성이 커졌습니다. 환자를 적절한 시기에 수술에 의뢰하기 위해서는 가능한 한 가장 정확한 예후를 아는 것이 필요합니다.

아동 예후 기준 체계(A군, B군, C군)는 황달, 복수, 뇌병증, 혈청 알부민 수치, 그리고 영양 상태를 고려합니다. 이를 통해 상당히 정확한 단기 예후를 예측할 수 있습니다. 수정된 아동-퍼 예후 체계에서는 영양 상태 대신 프로트롬빈 수치와 각 항목에 나열된 징후의 중증도를 고려합니다. 총 점수에 따라 환자는 A군, B군, C군 중 하나에 배정되지만, 문헌 자료는 각 항목의 징후 평가가 임의적이기 때문에 모호합니다.

예후 지수는 콕스 비례 위험 회귀 모형을 기반으로 계산됩니다. 프로트롬빈 시간 증가, 심각한 복수, 위장관 출혈, 고령, 일일 과음, 높은 빌리루빈 수치 및 알칼리성 인산분해효소 활성도, 낮은 알부민 수치, 그리고 영양 부족은 불량한 예후를 나타냅니다.

이탈리아 남부에서 실시된 대규모 연구에서 간경변 환자의 비대상성 간경변증 발생률은 연간 10%였습니다. 비대상성 간경변증의 초기 증상은 대개 복수였습니다. 비대상성 간경변증 환자의 6년 생존율은 21%였습니다. 사망 위험 증가의 주요 징후로는 고령, 남성, 뇌병증, 출혈, 식도 정맥류, 프로트롬빈 시간 증가, HBsAg 보균, 그리고 물론 간세포암이 있었습니다.

자발성 세균성 복막염이 처음 발생한 후 간경변증 환자의 1년 생존율은 30~45%입니다. 간기능 검사는 일반적으로 Child 기준 체계에 비해 추가적인 예후 정보를 제공하지 않지만, 아미노피린 호흡 검사는 Child 예후군 A 및 B에 속하는 알코올성 간경변증 환자에게 유용한 것으로 나타났습니다.

개별 요인의 예후 가치:

1. 간경변의 원인. 알코올성 간경변증의 경우, 원인불명 간경변증보다 금주가 더 나은 예후를 보입니다.
2. 실조의 원인이 출혈, 감염 또는 알코올 섭취인 경우, 유발 요인의 작용을 제거할 수 있으므로 자연적 실조보다 예후가 더 좋습니다.
3. 치료 효과. 입원 치료 후 1개월 이내에 호전이 없으면 예후는 좋지 않습니다.
4. 특히 지속적인 황달은 좋지 않은 예후 신호입니다.
5. 신경학적 합병증. 이러한 합병증의 심각성은 발생 양상에 따라 달라집니다. 따라서 진행성 간세포 부전을 배경으로 발생하는 신경학적 질환은 예후가 좋지 않은 반면, 느리게 진행되고 문맥-대체역류 단락과 관련된 질환은 식이 단백질 섭취를 제한함으로써 쉽게 교정할 수 있습니다.
6. 복수는 예후를 악화시키는데, 특히 치료에 고용량의 이뇨제가 필요한 경우 더욱 그렇습니다.
7. 간의 크기: 간의 크기가 클수록 기능하는 세포가 더 많이 유지되므로 예후가 더 좋습니다.
8. 식도 정맥류 출혈. 간세포 기능 평가와 함께 문맥 고혈압의 중증도를 파악하는 것이 필요합니다. 간세포 기능이 유지되면 환자는 출혈을 충분히 견딜 수 있지만, 기능이 저하되면 치명적인 간성 혼수가 발생할 수 있습니다.
9. 생화학적 지표. 혈청 알부민 수치가 2.5 g% 미만이면 예후가 불량합니다. 이뇨제 투여와 관련이 없는 저나트륨혈증이 120 mmol/L 미만인 경우에도 예후가 불량함을 나타냅니다. 트랜스아미나제 활성도와 혈청 글로불린 수치는 예후에 영향을 미치지 않습니다.
10. 자발적으로 혈종과 멍이 형성되는 것을 동반한 지속적인 저프로트롬빈혈증은 예후가 좋지 않은 징후입니다.
11. 지속적인 동맥 저혈압(수축기 혈압이 100mmHg 미만)은 예후가 좋지 않은 징후입니다.
12. 간의 조직학적 변화. 생검을 통해 괴사와 염증성 침윤의 심각도를 평가할 수 있습니다. 지방간 침윤의 경우, 일반적으로 치료가 효과적입니다.

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